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“不可成药”靶点攻克了吗 《科学》公布小分子药新策略
2023-08-19 18:34阅读(92)
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当地时间8月17日，《科学》杂志发表相关文章：美国精准肿瘤学医药企业Revolution Medicines和纪念斯隆—凯特林癌症中心的科学团队展示了使用小分子药物靶向“不可成药”靶点的新策略。
在实验中研究人员专注于名为CYPA的分子伴侣蛋白上，CYPA最初作为免疫抑制药物环孢菌素A的受体被发现之后，它与环抱菌素A结合之后，能够与钙调磷酸酶形成复合体，并抑制磷酸酶活性。研究团队发现CYPA或环孢菌素A并不能独自与钙调磷酸酶结合。这一作用揭示分子胶的作用机制——小分子药物可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起来产生活性。
通过这一发现研究团队队与CYPA结合的天然产物不断进行改造，经过不断的基于结构的化合物优化。研究团队终于发现RMC-4998候选分子交化合物。CYPA与激活状态下KRAS G12C突变体结合的界面包含多个氨基酸之间的相互作用，这种作用机制让分子胶药物能以更高的选择性靶向抑制KRAS G12C的活性。由于分子交界导的相互作用，药效更不容易因为KRAS G12C或者CYPA蛋白上出现的基因突变而受到抑制。意味着针对RMC-4998以及RMC-6291的耐药性突变更难产生,所以在临床应用中能够表现出更为持久的疗效。
在论文中表示,这种结合结构生物学、理性设计和医药化学的设计方，与高通量筛选结合，有望可以更快速的开发分子胶疗法，靶向多种“不可成药”的靶点。也有专业人士表示该项目的研究意义在于工作量大、投入大，研究手段严谨深。“其实很多年前科学家就开始了对不可成药靶点的研究，也有很多类似药物进入了临床试验阶段。虽然这项研究的概念和手段不算是原创，但是要实现这样的结果，特别是针对一个突变蛋白的激活态，其实需要经过大量深入严谨的工作。”
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