大田原综合征（ohtaharasyndrome，OS）由日本学者Ohtahara1974年首次报道，称为伴暴发抑制的婴儿早期癫痫性脑病（EIEE）。1974年Ohtahara又提出该综合征与婴儿痉挛、LGS统称为年龄依赖性癫痫性脑病，1985年由Gastaut提出将EIEE称为大田原综合征。2001年ILAE将其归人癫痫性脑病组。大田原综合征占＜10岁癫痫儿童的0.04%，发病率是West综合征的1/40或更少。本病在新生儿期或婴儿早期发病，临床表现以频繁强直痉挛发作为主，EEG持续暴发-抑制图形，多数伴严重精神运动落后，难治性发作。常在4～6个月演变为West综合征。

流行病学

本病征由日本学者大田原于1976年首先提出，国内1992年邹丽萍等报道过12例。

临床类型和分类

病因与发病机制

大田原综合征可由多种原因引起。主要病因包括围产期脑损伤、脑发育异常或代谢性疾病等。大田原报道的14例中，6例存在小头畸形或脑发育不良，2例脑穿通畸形，2例Aicardi综合征（一种以婴儿痉挛、视网膜脉络膜病、胼胝体发育不良，以及运动智力发育落后为特征的遗传性疾病），1例亚急性弥漫性脑病，其余病例无明确病因。

1、脑结构性异常

多为严重的先天性或围产期脑损伤。

（1）遗传因素，如Aicardi综合征。

（2）产前因素：脑发育畸形、半侧巨脑回、脑穿通畸形、局部皮层发育不良、胼胝体发育不良、宫内感染性脑损伤等。

（3）产时因素：产伤、窒息、颅内出血、缺氧缺血性脑病等。

（4）产后因素：脑膜（脑）炎、中毒性脑病等。某些神经影像正常的病例极可能有神经元移行障碍或微小的脑发育不良。

2、代谢缺陷

部分患儿有线粒体呼吸链酶Ⅰ复合物缺乏或细胞色素氧化酶缺乏，以及非酮性高甘氨酸血症。可能为能量缺乏引起神经元移行过程中出现结构异常或脱髓鞘。

3、基因突变

涉及病因不明大田原综合征的基因主要包括Aristaless相关同源序列基因（ARX）、突触融合蛋白结合蛋白1基因（STXBP1）、溶质载体家族25成员22基因（SLC25A22），以及电压依赖性钠通道α2亚基（SCN2A）基因、磷脂酶Cb1基因（PLCb1）、多核昔酸激酶3’-磷酸酶基因（PNKP）和KCNQ2基因。

（1）ARX基因

该基因定位于Xp22.13，编码合成ARX蛋白。ARX蛋白是一个在前脑表达的转录因子，在神经元的增殖分化过程中起重要作用。ARX基因突变可导致脱肌体发育不良、基底节及海马萎缩、透明隔腔缺失等结构异常，引起大田原综合征。其临床表型多样，包括胼胝体发育不良、无脑回、生殖器发育不良（proud综合征）、智力低下、大田原综合征、婴儿痉挛、X-连锁肌阵挛癫痫伴痉挛性截瘫和智力低下等。目前有44种不同的突变类型被报道，中枢神经系统发育畸形如无脑回、胼胝体发育不良多由于同源区域的无义或错义突变所致。

（2）STXBP1基因

该基因定位于9q34.1，编码STXBP1蛋白，STXBP1基因在神经干细胞的分化和移行过程中起重要作用，并调节突触小泡的释放过程，此基因突变可能影响神经递质的释放，并引起神经干细胞凋亡及功能异常，在大田原综合征发病及大田原综合征向婴儿痉挛转变中起重要作用。2008年Saitsu等首次在大田原综合征患儿中发现了STXBP1基因突变。Milh等对38例大田原综合征患儿进行STXBP1基因突变筛查，发现突变率＞10%。在一项对早期癫痫性脑病合并暴发一抑制EEG患儿的研究发现，71%携带STXBP1突变的患儿在生后1个月出现癫痫发作，提示突变导致的临床症状相对其他伴有暴发抑制EEG改变的早期癫痫性脑病患儿要晚些。

（3）SLC25A22基因

该基因与线粒体谷氨酸转运有关，基因突变可引起发育过程中能量缺乏造成神经元功能异常或细胞坏死，出现大田原综合征。

症状

1、发病年龄

绝大多数在3个月内起病，多数早至2周内。男性多于女性。

2、发作类型

主要发作类型为频繁的难以控制的痉挛发作或强直性痉挛发作，表现为低头、弯腰、身体向前强直性屈曲，多成串发作，也可为孤立性发作。发作可以是全面性、对称性，也可能是单侧性，发作持续时间可达数秒至数分钟，间隔约为9～15秒。多数清醒和睡眠均可发作，有些只出现在清醒状态，每日发作数次，可高达100～300次。1/3患儿可出现其他发作形式包括局灶性运动性发作、半侧阵挛或全面强直阵挛发作，多出现在成串痉挛之前1周或数周，极少出现在其中间或之后，很少出现肌阵挛发作。

3、神经发育障碍

本病患儿早期即有不同程度的智力和体格发育迟缓，抬头、翻身、坐立和认知语言发育均明显落后于正常同龄儿童，随着脑病的进行性加重，出现严重的精神运动发育落后或倒退。

并发症

常有频繁发作或感染，部分病例可转为婴儿痉挛症或进而转为Lennox-Gastant综合征，存活者多留有严重脑损伤，智力落后，语言障碍，偏瘫或脑瘫，呈去脑或去皮质状态等。

实验室检查

血、尿的氨基酸分析、脑脊液、血清酶学、血清乳酸和丙酮酸，以及TORCH检查等均很少有异常发现。

诊断要点

诊断依据：

1、新生儿期或婴儿早期起病。

2、痉挛或强直痉挛发作。

3、EEG呈暴发-抑制图形。

4、常有结构性脑损伤。应早期进行EEG和头颅MRI检查，以及STXBP1基因筛查，男性大田原综合征伴有生殖器、胼胝体发育不良可进行ARX基因检测，以明确癫痫综合征诊断和病因诊断。如影像学检查正常，应进行遗传代谢病筛查。

鉴别诊断

1、婴儿痉挛

本病多发生于2～6个月，发作形式为点头屈曲样痉挛，EEG呈特征性高度失律；大田原综合征起病年龄早，EEG为暴发-抑制图形。部分大田原综合征存活者将演变为婴儿痉挛。两者根据发作形式和EEG特征可以鉴别。

2、早期肌痉挛脑病

病因为代谢性疾病，发作类型为肌阵挛发作，发作特点为局灶性或片段性游走性肌阵挛，累及四肢远端及面部小肌群，频繁的局灶性发作伴强直痉挛。EEG表现为暴发-抑制，睡眠期明显；暴发段时间短，抑制段时间长，长期持续存在。病程为短期痉挛发作，以后持续肌痉挛发作。

3、Lennmox-Gastaut综合征

大多于1～8岁间发病，20%由婴儿痉挛演变而来。表现多种形式的癫痫发作，包括体轴性强直痉挛发作、失张力发作、不典型失神发作、肌阵挛发作及强直-阵挛发作。EEG呈慢波背景异常，以1.5～2.5Hz慢棘-慢复合波为特征，睡眠期可见阵发性10～13Hz异常快波活动。根据发病年龄、多种发作形式，以及特征性EEG改变可资鉴别。

治疗

（一）治疗

1、一般治疗

加强护理，避免癫痛诱发因素。一旦癫痛发作，应用止惊药物，同时吸氧，保持呼吸道通畅，密切观察生命体征，维持水电解质酸碱平衡，适当予以支持治疗。

2、手术治疗

对部分有明确脑结构性异常的大田原综合征，早期手术可能对控制癫痫发作有效，对半巨脑患儿可行改良的大脑半球切除术或一侧半球切除性联合肝脉体切开术，可缓解发作，改善EEG。

3、AEDs治疗

可试用ACTH、泼尼松、维生素B₆、丙戊酸、苯二氮?类（BZD）、托吡酯、噻加宾、丙种球蛋白等治疗，但多数患儿对药物治疗反应差，发作难以控制。Cazorla等报道1例神经影像学无明显异常的大田原综合征患儿应用VGB取得了较好效果，有学者认为VGB有望成为首选药物。国外报道生酮饮食在部分患儿对控制发作及改善EEG可能有效，但不能改善长远预后。

（二）预后

本病患儿的预后比婴儿痉挛更差，部分于婴儿期夭折。存活者多于4～6个月演变为婴儿痉挛，EEG由暴发-抑制转变为高度失律，继而某些患儿在1～3岁时演变为LGS，EEG转变为弥漫性慢棘慢波，并伴有严重智力低下、脑瘫等神经发育障碍间题。大田原综合征的演变形式包括：

1、发作直接控制。

2、演变为婴儿痉挛及进一步演变为LGS。

3、演变为局灶性癫痫。

日常护理

1、生活管理

（1）为患儿营造良好、安全、舒适、安静、放松的生活环境，减少不良刺激；

（2）保证患者充足休息，避免过度劳累；

（3）注意患儿卫生，并及时添减衣物，防止受寒生病；

（4）合理膳食，保证患儿摄入足够的营养物质，有助于维持良好的免疫力；

（5）癫痫发作时，及时清理口腔及鼻腔的分泌物，避免阻塞呼吸道引发窒息；

（6）适当增加患儿的活动锻炼，有助于增强体质，提高抵抗力。

2、心理护理

家属常因对患儿疾病的过分担忧，出现焦虑、烦躁等不良心理。家属可通过与医生进行交流，了解疾病的相关知识，增加治疗信心，平复心理，积极配合治疗。

3、用药护理

严格遵循医嘱，定时、定量用药，学会药物的正确用法，了解药物的用量、疗程和不良反应，一旦发生不适要及时告知医生，以便及时进行相关处理，防止耽误治疗。

4、病情监测

观察患儿的一般情况，注意癫痫发作时患儿的呼吸，意识情况，同时监测癫痫发作次数有无减少甚至消失。一旦发生异常情况，要及时就医进行治疗。

5、复诊须知

遵循医嘱，定期复查，如有不适及时就医诊治。

防治措施

小儿癫痫的预防要从多方面入手。症状性癫痫的预防要注意以下方面：

1、注意围生期保健

保护胎儿和新生儿免受缺氧、产伤、感染等损害，尤应注意预防新生儿窒息和缺氧缺血性脑病。

2、积极防治高热惊厥

对婴幼儿时期的高热惊厥要给以足够重视，尽量防止惊厥发作；发作时应立即用药控制。

3、积极预防小儿神经系统各种疾病?及时治疗，减少后遗症。

4、预防生化代谢紊乱。

5、做好遗传咨询

对于引起癫痫的一些严重遗传性疾病，可进行遗传咨询，有的可进行产前诊断或新生儿筛查，以决定中止妊娠的必要性或早期进行治疗。