淋巴瘤样肉芽肿（lymphomatoidgranulomatosis，LYG）是一种罕见的肺部疾病，绝大多数（超过90%）患者有肺受累，其次为皮肤和神经系统，死亡率较高。近40年的广泛研究，目前认为LYG是由EBV阳性B细胞混合数量不等的反应性T细胞组成的血管中心和血管破坏性淋巴组织增生性疾病。另外无论其组织学形态、侵袭性还是疗效预后都具有良恶渐变的特点，部分已经为B细胞淋巴瘤。在2008年版的WHO关于淋巴造血组织的肿瘤的分类中，把LYG归属为B细胞淋巴瘤。

流行病学

由Liebow等于1972年首先描述，开始因其兼有Wegener肉芽肿和淋巴瘤的临床和病理学特征，难以确定是变异性韦氏肉芽肿还是淋巴瘤，故称其为淋巴瘤样肉芽肿。LYG的年龄范围是2.5～85岁，发病年龄多为34～48岁。男性多见，男女患病比例为2∶1。

临床类型和分类

病因与发病机制

LYG至今病因不明，其发病与免疫功能抑制、先天性或后天性免疫功能不全有关。即抑制性T细胞功能障碍，促使B细胞过度增生所致。器官移植、HIV感染、X-淋巴增殖综合征、原发性免疫功能缺陷者患此病的风险均较常人高。可能是因为先天或后天的细胞免疫功能缺陷导致对EBV的免疫监控能力下降，机体不能完全清除EBV感染的B细胞，其基因编码一系列产物如抗细胞凋亡分子、细胞因子、细胞转录因子，并加强EBV的感染及细胞的增殖和转录，致使B细胞能在有活性的T细胞及其他反应性细胞伴随下无限制的克隆。

症状

全身症状包括发热、周身不适、乏力、体重减轻、关节疼痛和皮肤损害等。通常在出现症状14个月内死于泛发性肺部病变和继发感染。因其主要侵犯肺部，故最常见的主诉为下呼吸道症状，如咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难。有部分患者出现神经系统损害，表现为精神错乱、共济失调、癫痫发作及颅神经功能障碍等。皮损主要为浸润性红色斑块及皮下或真皮结节，亦可发生溃疡斑丘疹或红斑性损害。多对称发生于下肢和臀部，亦可泛发全身。皮损可先于肺部损害或同时发生，而且常伴全身症状，如发热、倦怠、体重下降、肌痛及关节痛等胸外症状，常见因不同部位受累而出现相应临床表现。

1、呼吸系统

症状常为主诉，患者大多有咳嗽、咳痰、呼吸困难或气喘、胸痛等。肺部受累是本病最常见的早期表现，常伴有不同程度的发热、消瘦，少数患者也可只有肺部X线异常而无临床症状。有些患者起病时就有肺部受累,呈进行性发展，另有一些患者也可在病程之中发生进行性肺部受累，病变主要位于两下肺野，尤以两肺外带为多见,肺尖部很少受累，病变几乎总是呈双侧性，并且波及范围很广,但也可为非对称性。虽然肺部病变具有淋巴瘤的特征，但很少有双侧肺门淋巴结肿大，淋巴结肿大仅发生在其他器官系统，而且表现也不典型。临床病情与淋巴瘤相似的患者，约1/3可出现肺空洞，可因大咯血而死亡。肺实质大片破坏引起呼吸衰竭也是本病的主要死亡原因。本病发生呼吸道受累的范围一般不大，但有时也以呼吸道病变为主要临床特征，表现为阻塞性细支气管炎。

2、神经系统

表现有周围神经病、脑神经麻痹和各种中枢神经系统症状及体征。神经系统受累时可出现失语、头痛、感觉异常、偏瘫、共济失调、精神错乱、抽搐等。可发生于肺病变以前、中间、甚至肺部病变缓解时。周围神经病变多为非对称性中枢神经系统病变，可累及脑和脊髓的任何部位，可出现Bell麻痹、暂时性失明、复视、突眼、视力下降或眩晕；常见症状包括失语、轻偏瘫、失明、运动失调、截瘫、动眼神经麻痹、脑神经麻痹、头痛、感觉异常、意识模糊、昏迷、抽风、四肢瘫、视神经水肿、耳聋、面瘫、感觉迟钝、脑水肿、脑膜脑炎等。周围神经受累出现下肢感觉异常。可发生在其他系统病变出现之前。

3、皮肤

肺外最常见受累部位是皮肤，为大片浸润性红斑结节、溃疡，部分患者以首发皮肤损害出现；皮损可以先于肺脏受累2～9年出现。由于皮肤损害发生率高、活检容易以及病变的典型组织学所见，因此在疑诊淋巴瘤样肉芽肿时应仔细进行皮肤科检查。最常见的典型的皮损所见是红紫色斑疹、丘疹或为硬而隆起的皮下结节（有时发生溃疡），大小1～4cm，直径2～3cm，多位于肢体。病损可发生于任何部位，但常见于臀部、腹部、大腿股部和下肢。修复过程常伴有瘢痕和色素沉着。其他皮损为非特异性改变如小疱广泛的鳞癣、斑状脱发、局部无汗和环状斑块、皮下结节有时很大，偶尔也可为其主要临床表现。主要皮肤损害也可表现为：开始呈红色最后转变成铜钱色，硬结状的皮下损害。皮肤损害通常与肺部病变同时发生，但可发生在肺部病变之前或之后数月到数年，有无皮肤损害与预后无关。

4、肾脏受累

约半数患者有肾脏组织学改变但无临床症状。临床上明显肾脏受累罕见。

5、其他

部分患者可有肝大、肝功能衰竭。少数患者有淋巴结肿大、脾大和腹水等肝大，也可为本病的早期表现。由于本病广泛浸润肝脏，可造成进行性肝功能衰竭，而死亡多数病例可出现淋巴结肿大，个别病例可出现巨脾并伴有淋巴瘤样肉芽肿浸润，可引起白细胞计数减少。

并发症

实验室检查

1、血常规

部分病人白细胞计数增多和贫血，血沉正常或增快。

2、肝功

肝酶轻度升高。

3、类风湿因子

可阳性。

4、免疫球蛋白

IgM或IgG轻度升高。

诊断要点

1、本病的早期诊断困难，凡有肺部结节、皮肤损害、神经系统症状者应怀疑本病。影像学检査是发现及动态观察本病变化的主要手段，确诊需要依靠组织病理学检查。

2、如果呈现典型病理学特征，LYG诊断不困难（CD20阳性大B淋巴细胞和大量CD3阳性的小淋巴细胞的血管浸润、坏死，伴EBV感染的证据）。但如缺乏这些特征，诊断有一定困难，在疑难病例，病理诊断应结合临床以帮助确诊。

3、主要诊断标准，必要条件：

（1）混合的单核细胞浸润，包含大小不等的淋巴细胞，常有浆细胞和组织细胞，其呈结节状分布于肺实质和浸润血管。

（2）数量不等的CD20阳性大B淋巴细胞，形态不典型，其背景为CD3阳性的小淋巴细胞。

4、次要诊断标准，支持条件：

（1）不典型细胞浸润伴组织坏死。

（2）原位杂交显示EBER（+）。

（3）影像显示肺内多发结节影，或皮肤、神经系统受累。

鉴别诊断

从病史、影像学特征以及组织形态的相似性，应与以下疾病相鉴别：

1、包括淋巴瘤在内的多种淋巴增殖性疾病。

2、坏死性肉芽性血管炎（Wegener肉芽肿）。

3、真菌或结核性肉芽肿。

4、浆细胞性肉芽肿。

5、器官移植或MTX导致的医源性免疫缺陷性淋巴增殖性疾病。

治疗

（一）治疗

本病迄今尚无标准的治疗方案。单用糖皮质激素治疗效果差，多种药物联合效果较好。通常以大剂量的糖皮质激素加环磷酰胺为基础的联合化疗报道最多。现认为组织学分级1、2级且临床上无痛的病例推荐临床观察以及糖皮质激素治疗。1、2级也可选择干扰素α-2b。组织学1、2级但具有侵袭性的病例需单用或者联合化疗。强化治疗可用R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱泼尼松）或者是R-CVP方案（利妥昔单抗加环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）。组织学3级患者可按EBV阳性的大B细胞淋巴瘤治疗，一般可推荐用R-CHOP或类似的强化治疗方案。在联合化疗失败者，骨髓移植可一定程度的缓解病情和延长生存期。病变局限者可进行放疗或手术治疗，术后行全身系统化疗。

（二）预后

本病预后个体差异较大，并且与组织分级密切相关。1、2级患者生存期可以很长，尤其病变局限于肺内者。约1/3的1级和2/3的2级LYG患者进展为淋巴瘤，3级均为淋巴瘤。部分病人在无任何治疗的情况下，病变自行消退。多数导致患者死亡，中位生存期为2年。死亡原因多为呼吸衰竭和咯血、中枢神经系统侵犯。

日常护理

由于本病会有一系列的全身症状，所以常会导致患者产生一些消极的情绪，所以家属在治疗期间需要尽力的安慰患者，给予患者足够的关心和爱护，增强患者对抗疾病的信心。患者自己可以通过和医务人员的交流来了解自己的疾病，保持乐观的情绪，积极的配合治疗。

防治措施