呼吸系统α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsindeficiency，AATD）指由于因素导致患者血液中缺乏α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）而产生的一系列临床表现。α1-抗胰蛋白酶缺乏与新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等关系密切。该疾病肺部症状出现于30～40岁，病变以全小叶型肺气肿为特征，早期表现为活动后呼吸困难，多有咳嗽和反复呼吸道感染等。

流行病学

据估计世界范围内有1亿2千万携带者和患者，是世界上最常见而严重的遗传性疾病，在北欧，严重AATD发病率很高，约为1/3000。主要在白种人中间发病，特别是高加索人发病率较高。中国人本病比较罕见。

临床类型和分类

病因与发病机制

1、α₁-AT的生理功能

α₁-AT主要是由肝细胞分泌合成的一种急性实相糖蛋白，其分子量为45000～56000（52kD），体内半衰期4～5天，是血清α球蛋白的主要组成部分。α₁-AT是人血清中最主要的一种广谱蛋白酶抑制剂，能与多种丝氨酸蛋白酶（包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及细菌蛋白酶）结合形成复合体，抑制其活性。此外，它还具有中和毒素、控制感染和炎症、阻止自身消化等多种功能。其在肺部的主要生理功能在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，从而保护肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结构蛋白免受弹性蛋白酶的损伤。

2、遗传学

本病为常染色体遗传病。α₁-AT编码基因位于14号染色体长臂（14q31-32.3），其基因座命名为Pi。目前发现α₁-AT有100余种基因型，不同Pi基因型的个体合成的α₁-AT的含量有所差异。由两个M型等位基因组成的纯合子PiMM基因型最为常见，是正常功能基因型，其血清中α₁-AT含量和功能正常。临床上最常见的基因突变型为S型和Z型，都属于单碱基改变型。S型较Z型更常见，还有一种无效型很少见，其他突变型更罕见。S突变型合成的α₁-AT分子中的264Clu被264Val代替，Z突变型合成的α₁-AT分子中的342Glu被342Lys代替，无效突变个体的α₁-AT合成细胞中，α₁-ATmRNA转录物缺失，表型的血清中完全测不到α₁-AT。PiZZ纯合子、PiZnull、Pinullnull基因型是临床上α₁-AT缺乏的最严重的基因型，其个体血清中α1-AT含量较正常人显著低下，常发生阻塞性肺气肿。PiZZ纯合子个体患肝脏疾病的风险也很高。PiSS纯合子个体血清中α₁-AT含量缺乏占正常人的60%，这种人亦有患肺气肿的倾向；此外其他表现型如MZ、SZ等杂合子也有α₁-AT缺乏，其中有人发生肺气肿和肝硬化。

3、病理生理机制

正常情况下人体内蛋白酶与抗蛋白酶呈平衡状态。基因突变型个体肝细胞合成α₁-AT可能存在障碍，或合成的α₁-AT分子结构异常，或性质不稳定，或不能分泌入血，在肝细胞中贮积形成包涵体，导致肝细胞损害。血清α₁-AT缺乏时，机体蛋白酶和抗蛋白酶平衡失调，弹性蛋白酶对肺泡结构的弹力纤维造成持续损伤，肺组织侵蚀，肺泡间隔破坏，小气道在呼气时失去支架而陷闭，气腔持久性扩大，引起肺功能的损害，临床上表现为肺气肿特征。此外，突变Z型基因合成的异常蛋白质，可能直接作用于中性粒细胞，而不是通过炎症细胞因子发挥作用。这些蛋白酶也侵蚀肝细胞。α₁-AT缺乏使肝细胞对乙型肝炎病毒和（或）黄曲霉毒素等致癌因子的敏感性增加。环境因素增强α₁-AT缺乏的致病作用，如烟草燃烧产生的NO₂可刺激肺内巨噬细胞及中性粒细胞释放弹性蛋白酶，易发生肺组织损伤。

症状

α₁-AT缺乏症的临床表现主要与蛋白水解酶抑制物（Pi）基因表型关系密切，临床表现差异较大，轻的可以无症状，严重的可有致命的肝脏或肺部疾病。在极少数情况下，坏死性脂膜炎及血管炎可能发生。

α₁-AT缺乏症肺部表现包括肺气肿和COPD。高加索人群中，约1%～2%的肺气肿患者伴有α₁-AT缺乏，80%～90%的PiZZ型个体有全小叶型肺气肿。其临床特点是：发病年龄早，呼吸道症状通常出现于30～40岁吸烟者，不吸烟也可发生，但较吸烟者晚。早期症状为活动后呼吸困难，多有咳嗽和反复呼吸道感染，体检见病人有过度消瘦，呼吸音低。

α₁-AT缺乏症与新生儿肝炎综合征、婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和皮肤脂膜炎关系密切。

并发症

α₁-抗胰蛋白酶缺乏症可并发高碳酸血症和呼吸衰竭。

实验室检查

1、血清醋酸纤维膜电泳

α₁球蛋白定量＜2g/L，可作为α₁-AT缺乏症的初步筛查。

2、胰蛋白酶抑制力测定

每毫升正常人血清能抑制1～2mg的胰蛋白酶，小于此值即可作出初步诊断。

3、免疫扩散法或免疫荧光法测定血清α₁-抗胰蛋白酶浓度

血清中α₁-抗胰蛋白酶正常值为1.5～3.5g/L，比正常减少10%～15%和（或）＜0.5g/L，对诊断可能有帮助。

4、蛋白和基因表型分析

应用等电聚焦或酸性条件下琼脂电泳或PCR技术鉴定α₁-抗胰蛋白酶表型，采用基因测序方法建立基因型诊断。

5、血气分析

早期有轻至中度低氧血症，而无高碳酸血症；晚期患者低氧血症加重伴有高碳酸血症。

诊断要点

主要根据遗传病家族史、临床表现结合实验室检查等综合分析确定。先行蛋白电泳发现α₁-球蛋白缺乏，再检测血清α₁-AT水平，进一步检测Pi基因型或表型来确诊。

鉴别诊断

肺气肿患者应与其他原因的慢性阻塞性肺气肿和肺源性心脏病相鉴别。

治疗

（一）治疗

1、一般治疗

所有患者均应戒烟。去除可导致呼吸道阻塞的因素，接种肺炎球菌和流感疫苗，预防支气管肺部感染，可能对肺气肿患者有益。推荐早期抗生素治疗怀疑存在呼吸道细菌感染的患者，以尽量减少肺的中性粒细胞的负担。如果已经发展成慢性阻塞性肺气肿，按慢性阻塞性肺气肿治疗方法治疗。

2、补充治疗或增补治疗

静脉注射纯化的高浓缩α₁-AT制剂，使弹性蛋白酶与蛋白酶抑制剂之间达到平衡。一般输入正常人血浆或血浆制品补充α₁-AT。或者采用细胞培养、细菌发酵等制造方法制造α₁-抗胰蛋白酶，近年来开始应用以转基因动植物技术来生产α₁-AT制剂。美国FDA批准了对患α₁-AT缺乏症的COPD患者采用Prolastin、Zemaira和Aralast三种药物进行增强治疗。用法多采用每周静脉注射，有时使用双周和每月的方案。不良反应罕见，主要有头痛、头晕、恶心、呼吸困难。该治疗费用昂贵，需终身治疗。但这种方法也同时增加了α₁-抗胰蛋白酶与血清蛋白酶复合体受体的结合，会刺激异常的α₁-抗胰蛋白酶产物的增加，导致其在肝细胞内的蓄积，从而加重对肝脏的损害，所以这种方法不适合治疗α₁-抗胰蛋白酶缺乏性肝病。

3、基因治疗

通过基因治疗来重建正常的基因型，使细胞能合成正常的α₁-AT，是较有前途的治疗方法。

4、移植治疗

肺移植的疗效目前并不确切。对于严重的肝损害，肝移植是唯一有效的治疗方法，肝移植后受体可获得供体的正常的表型，产生正常的α₁-抗胰蛋白酶。

5、其他治疗

此外，研制血清蛋白酶复合体受体阻滞药，人工合成抗蛋白酶制剂，人工合成的激素类药物促肝细胞分泌的α₁-AT增加等其他一些治疗方法正在研究中。

（二）预后

吸烟对发病年龄及病程影响很大，不吸烟患者中98%的女性，65%的男性能活至55岁；而吸烟患者中仅30%女性，18%男性能活至同样年龄。

日常护理

1、心理护理

患者可能因患病及不适症状，出现紧张、焦虑、不安等情绪，家属要及时关心患者，给予患者安慰，平复其情绪，同时鼓励患者正确面对疾病，树立治疗信心，积极配合治疗。

2、生活管理

（1）营造舒适、安静、放松的生活环境，定期开窗通风，保持室内适宜的温、湿度；

（2）规律作息，病情严重者卧床休息，保证充足睡眠，养成良好生活习惯；

（3）注意个人卫生，根据气温变化及时添减衣物，避免受寒感冒，加重病情；

（4）病情轻微或缓解患者可适当增加体育锻炼，但要注意劳逸结合、避免劳累；

（5）手术治疗患者注意切口的干燥卫生，避免发生感染。

3、饮食护理

给予患者高热量、高蛋白质、高维生素、低脂肪、易消化饮食，严禁饮酒、吸烟，多吃新鲜水果蔬菜，保证机体营养物质摄入，保持大便通畅。可根据病人情况在医生指导下多饮水，对于存在呼吸道病变的患者，有助于湿化气道，缓解不适症状。

4、用药护理

严格遵循医嘱正确用药，不乱用药，不擅自停药或调整药物用量，了解药物的不良反应，一旦出现，及时告知医生进行药物调整，避免耽误治疗。

5、病情监测

严密观察病情，注意患者的意识、面色、呼吸、体温、血压、皮肤等情况，若出现意识不清、呼吸困难、黄疸等异常表现时，要及时就医进行治疗。

6、复诊须知

遵循医嘱，定期复查，如有不适及时就医诊治。

防治措施

进行产前遗传学筛查与诊断，预防出生缺陷患儿的出生。若父母为PiZ杂合子者，宜取胎儿遗传物质做Pi表型分析，对具有发病风险的胎儿可选择终止妊娠。