溶血-尿毒综合征（hemolyticuremicsyndrome，HUS）系一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭（ARF）为主要临床特征的疾病。本病由Gasser等在1955年首次报道，常见于婴幼儿及学龄期儿童。由于HUS与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）在病因、发病机制、病理改变及临床表现方面均有共同之处，越来越多的学者认为两者是同一疾病的不同阶段，可统称为HUS/TTP综合征或血栓性微血管病（TMA）。

流行病学

本病几乎发生于世界各地，在南美、阿根廷、美国及法国多见，一直是欧美国家发生急性肾衰竭的第一病因。而在我国急性肾炎是发生急性肾衰竭的第一大病因，但是随着对HUS了解的加深，其在急性肾衰竭发病中所占比例正在逐步升高。近年来HUS有增多趋势，在发达国家尤为明显。本病可散发，一年四季均可发病，有报道HUS发病高峰在晚春及早夏。男女均可发病，主要见于儿童，特别是婴幼儿，可有家族遗传史。由于发病急、病情重，其病死率曾居高不下，近年来由于综合疗法特别是血液净化的应用，病死率明显下降，在发达国家其病死率已下降至3%～5%。在存活者中多有肾功能损害，部分发展为慢性肾衰竭（CRF）。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

本综合征的病因尚未完全清楚，大致可将其分为感染因素、药物和器官移植因素、遗传因素及免疫功能紊乱4类。

1、感染

目前认为感染是诱发HUS的首要因素。

（1）Vero毒素：1972年KonoWalchuk等发现了Vero毒素，后来又在大肠埃希菌中检测出0157∶H7菌株能产生Vero毒素，而欧美、日本等国家的研究证实Vero毒素与HUS显著相关。产志贺毒素或志贺样毒素细菌感染所致的HUS占绝大多数，其中又以0157∶H7出血性大肠埃希菌感染为主。典型HUS（腹泻后HUS）与肠道微生物感染有密切关系，产志贺样毒素的大肠埃希菌（主要血清型0157∶H7）是其主要致病原。

（2）肺炎链球菌感染：肺炎链球菌感染所致的HUS并非罕见，肺炎链球菌能使红细胞、血小板、血管内皮细胞表面的T抗原或T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。

（3）其他感染：大肠埃希菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌及柯萨奇病毒、埃可病毒及HIV等感染亦可诱发HUS。

2、药物和器官移植

常见的有抗肿瘤药物（如长春新碱、柔红霉素）、抗血小板药物（如双嘧达莫）等，亦有使用环孢素的患者出现HUS的病例报道。骨髓、肾等移植后及某些癌症亦可诱发HUS。移植相关HUS患者，可能与移植后放疗、大剂量化疗、急性移植物抗宿主病、感染等多种因素密切相关。

3、免疫功能紊乱因素

对不典型HUS的分子遗传学研究发现补体调节蛋白基因的异常与HUS相关，其中包括补体调节因子H、因子Ⅰ及膜辅助因子蛋白（MCP）基因突变3型，使得机体的补体替代激活途径不能正常进行，损伤机体的免疫系统导致易患不典型HUS。此外，许多自身免疫紊乱疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、硬皮病及结节性多动脉炎等患者体内的抗体及免疫复合物可以诱导内皮损伤及触发大量血小板和多形核白细胞在微血管聚集，进而导致HUS。

4、遗传因素

许多研究显示HUS患者存体内在补体C3和因子H的遗传异常，说明遗传因素亦在HUS的发生过程中发挥一定作用。国内曾有同胞兄弟三人均发病的报道。基因ADAMTS13家族的异常亦与HUS的发病密切相关，可分为ADAMTS13的先天性缺陷和后天获得性的ADAMTS13自身抗体所致的HUS。

（二）发病机制

本病的发病机制因致病因素不同而各有差异，很多研究认为HUS的基本病理生理过程是DIC，毛细血管内皮细胞损伤是HUS发病的中心环节。其中尤以大肠埃希菌及志贺痢疾杆菌I型所产生的志贺毒素（STX）所致的内皮细胞损害最为典型，其他如病毒及细菌产生的神经氨基酶、循环抗体及药物等均可导致内皮损伤。毒素与肾小球毛细血管内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、系膜细胞等细胞上表达的特异性神经酰胺三己糖苷受体（Gb3Cer）以高亲和力结合后，主要通过以下两种途径造成内皮细胞损伤：一是通过启动系列的信号传导，激活核因子-κB（NF-κB），诱发对黏附分子及趋化因子编码基因的表达，增强内皮细胞的白细胞黏附作用，从而增加白细胞介导的损伤。NF-κB亦可启动凋亡程序，致内皮细胞凋亡；二是毒素与内皮细胞上的受体结合，经吞噬进人入细胞质后分解为A链及B链。A链可裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障碍致细胞受损或死亡。在内皮细胞损伤、凋亡及死亡后，导致胶原暴露从而激活血小板黏附及凝聚，红细胞通过沉积的纤维素时可使之机械变形进而发生溶解。同时，被毒素激活的内皮细胞失去正常的抗凝血功能，从而启动微血管血栓的形成。由于肾脏内Gb3Cer高表达，使肾脏广泛的细胞受损，形成微血栓及管腔狭窄，导致肾脏缺氧缺血损害、功能障碍。此外，在内皮细胞损伤后，内皮细胞分泌的前列腺素减少，而前列腺素具有扩张血管及抑制血小板聚集的作用。正常情况下，血小板的聚集与抑制聚集处于动态平衡之中，在内皮细胞受损后，平衡被打破，从而促进血小板聚集、凝血发生。有研究提出多种其他细胞因子、遗传及补体调节的失衡对于本病亦有促进作用。

症状

1、典型HUS

本病主要发生于儿童，约占全部病例的90%，可散发或流行，多数由食用未煮熟的牛奶及汉堡包所致。E.Coli0157∶H7释放Vero毒素系最常见致病原，此外，产毒志贺菌释放的（STX）及梭状芽胞杆菌、肺炎链球菌及病毒感染亦见报道。一般发病前2～14日常有先兆性腹泻，且多为出血性腹泻，因腹痛、呕吐症状突出，易误诊为急腹症。除消化道症状外，临床还常见到水、电解质紊乱、肾脏受累（如镜下血尿甚至肉眼血尿、中等至大量蛋白尿、肾病综合征等）及中枢神经症状（昏睡、惊厥、抽搐）等表现。

2、非典型HUS

本型以成年女性多见，约占HUS的5%～10%，以复发型为主，部分可有呼吸道症状，或有家族史，另外与肿瘤等有关。非典型HUS常存在药物、感染、移植及自身免疫性疾病等诱因，肺炎链球菌所致的症状较重，可伴有呼吸窘迫、神经系统症状等。本型的前驱期为3～12日，前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即出现严重症状。临床表现主要以恶性高血压多见，肾功能进行性受损，需长期血透治疗，肾功能恢复机会较少，预后不佳。

3、药物相关性HUS

已知某些化疗药物，如长春新碱、丝裂霉素、环孢素A、奎宁、抗血小板凝集药物、口服避孕药、可卡因等可致HUS。药物相关性HUS病死率高达60%～70%，度过急性期后大部分留有不同程度的肾功能受累，需长期血透维持。

4、移植相关性HUS

肾移植后HUS与血管排斥反应临床及实验室检查很难辨别，受累血管内径大小及对血浆置换的反应可能有助于鉴别。亦有作者提出肾移植后HUS预后较血管排斥反应好。骨髓移植后HUS的发生可能与免疫抑制剂、大剂量化疗药物及移植物抗宿主反应有关，预后不佳，病死率高。

5、肿瘤相关性HUS

淋巴瘤、前列腺癌及消化道肿瘤可并发HUS，可能与单克隆B淋巴细胞功能紊乱有关。病程凶险，预后极差。

6、妊娠相关性HUS和产后HUS

妊娠HUS主要与妊娠高血压综合征、先兆子痫、胎盘早剥，及某些凝血因子如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ因子升高，纤维蛋白原升高，局部血液流变学变化，损伤血管内皮细胞有关。及时终止妊娠可治愈。产后HUS常发生于产后3个月内，常伴有严重高血压，预后不佳，病死率高，即使度过急性期，亦常有不同程度的肾功能受累。

7、家族遗传性HUS

常染色体等位基因隐性遗传所致的反复发作性家族性HUS多有报道。HUS可由感染等诱因促发，肾小球发现有C3沉积。预后不佳，多数患者幼年死亡。

并发症

患者发病后可出现各种急性肾衰竭的并发症，如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症及代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症，如智力低下、肢体瘫痪、精神行为异常及癫痫发作等。

实验室检查

1、血液学改变

（1）血红蛋白（Hbg）：可下降至30～50g/L，但下降程度与肾衰竭程度不一定相符。

（2）血管内溶血表现，网织红细胞、未结合胆红素水平明显升高，血涂片可见红细胞形态异常，表现为大小不等、嗜多染、菱形、三角形、芒刺状及红细胞碎片等。

（3）血小板减少：严重者可低至10×10⁹/L，大多在2周内恢复。

（4）白细胞升高：可达20～30×10⁹/L。

（5）血浆LDH水平升高，转氨酶升高，总蛋白及白蛋白下降。

（6）可存在代谢性酸中毒、氮质血症、高钾、高磷、低钙及稀释性低钠血症。

（7）早期可有凝血酶原时间延长，纤维蛋白原降低，纤维蛋白降解产物升高，Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子减少。

2、尿液检查

可表现为血尿、蛋白尿、血红蛋白尿，尿沉渣镜检可见红细胞碎片、白细胞及管型。

3、大便检查

HUS患者大便中可检出大肠埃希菌0157∶H17和志贺毒素，或培养出产志贺毒素大肠埃希菌。

诊断要点

根据先驱腹泻症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭三大特征不难做出诊断。根据国外已发表的典型HUS及非典型HUS诊治指南，新入院患者考虑诊断HUS时，应根据其临床表现及相关检查确定其为典型HUS还是非典型HUS。主要通过3个步骤进行鉴别：

1、伴有腹泻或出血性腹泻的6岁以上患儿需要完善相关检查，确定是否有肠出血性大肠埃希菌或痢疾杆菌I型感染。

2、考虑为侵入性葡萄球菌感染的患儿，应寻找相关感染依据。

3、无腹泻或排除以上细菌感染的患儿均可视为非典型HUS并应该全面检查，找出病因。

鉴别诊断

1、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

TTP主要发生于成年人，而HUS主要好发于儿童，特别是婴幼儿。当肾脏病变突出、以ARF表现为主且几乎无神经系统病变时称为HUS；当神经系统症状突出、血小板减少为主、肾脏改变轻时成为TTP，TTP常发生于成人。两者病理变化均为内皮细胞损害、微血管内血栓形成，因此亦有不少学者将两者视为同一种疾病的不同时期的表现。

2、黑尿热

本病为疟原虫感染所致的自身免疫反应，常发生急性血管内凝血，导致血尿、血红蛋白尿，亦可出现蛋白尿、管型尿，严重者出现肾缺血及肾小管坏死。患者多有黄疸、肝功能异常，但无血小板减少及凝血机制异常，血液及骨髓中检出疟原虫即可明确诊断。

3、自身免疫性溶血性贫血

由于免疫功能紊乱，产生抗体能与自身正常的红细胞表面的抗原结合或激活补体，引起红细胞过早破坏而导致的一组获得性溶血性贫血。患者有溶血的表现，球形红细胞明显增多。Coomb试验阳性，可与HUS鉴别。

治疗

（一）治疗

目前，HUS缺乏统一有效的治疗方法，常采取综合治疗。治疗关键是早期诊断并尽快控制严重的肾衰竭溶血及血小板减少。主要的治疗措施包括抗感染、血浆输注及置换、血液透析、抗凝、纠正电解质紊乱等综合治疗。

1、一般治疗

患者应卧床休息，高热者给予物理降温。注意皮肤及口腔护理，防止压疮感染。适当补充热量，及时纠正电解质紊乱。

2、抗感染治疗

关于抗生素的应用尚有争议。有学者认为HUS的发生与抗生素使用有一定关系，但很多动物实验及临床研究认为，抗生素的早期应用可降低志贺菌毒素的浓度，对HUS的发生有预防作用。有相关Meta分析结果显示，抗生素的使用并未增加HUS的发病率，故目前多主张在疾病早期使用有效且肾毒性小的抗生素。

3、血浆输注和置换

目前，血浆输注及血浆置换是治疗HUS最有效的方法，大大提高患者存活率。输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀上清血浆可去除血小板聚集物质，补充抗血小板聚集物质。血浆置换可清除患者血液循环中的毒性物质，尤其当患者合并心、肾功能不全是应首选血浆置换。对于抗ADAMTS13抗体阳性的患者，血浆置换可清除血中的致病性抗体。血浆置换可能对循环蛋白缺乏的患者有效，但血浆治疗对膜锚定蛋白突变的患者无效。在骨髓移植相关性HUS病例中应用血浆置换治疗效果不满意。对大多数补体调节疾病而言，HUS发生只是由于血浆中缺乏某个补体调节而已，血浆置换并不能补充这种缺失，还得通过输注新鲜血浆或者重组蛋白来获得。因此，血浆置换未必优于输注新鲜血浆。当然，血浆置换减少血容量为输注大量新鲜血浆创造了条件，这可能是血浆置换治疗成功的主要因素。对于肺炎链球菌感染所致的HUS，血浆治疗是禁忌，因为血清中含有针对Thomsen-Friedenreich抗原的抗体，可能会加重患者病情。英国的临床实践指南中指出，所有D-HUS患者均应接受血浆输注和（或）血浆置换的试验性治疗。对于适合血浆置换治疗的患者，美国血库协会推荐每日进行血浆置换，直至血小板计数达到150×10⁹/L以上2～3日。

4、血小板输注

关于输注血小板悬液，其目的是防止严重血小板减少所致的危及生命的出血，但输注血小板可加重血小板聚集和微血管血栓事件的发生，进而加重病情，故目前绝大多数学者认为针对急性HUS患者，除非有危及生命的出血，一般禁止单独输注血小板。

5、血液透析

可迅速降低血肌酐浓度，改善肾功能，纠正水、电解质紊乱。透析适应证为：血钾＞6mmol/L，水负荷过重并肺水肿，氮质血症伴脑病或肌酐进行性升高，持续无尿24小时以上。

6、抗凝治疗

抗凝治疗目前存在争议，临床上选用到以下几种药物：

（1）肝素：溶于葡萄糖注射液中静脉滴注。

（2）低分子肝素：皮下注射。

（3）阿司匹林：口服。

（4）双嘧达莫：口服。

（5）尿激酶：溶于葡萄糖注射液中静脉滴注。

7、肾上腺皮质激素治疗

本病是否使用肾上腺皮质激素仍有争议。对溶血难以控制的重症病例，早期采用甲泼尼龙冲击治疗能控制溶血发展，抑制免疫功能，减少炎症瀑布反应，有助于减轻对肾脏的进一步损害。另有研究显示，在HUS急性期肾上腺皮质激素并不能改善血液学神经学及肾病学方面的临床参数，不应作为首选治疗。

8、其他治疗

出现急性肾衰竭的患者，应按照治疗原则，严格限制水、钠的入量，纠正电解质紊乱、氮质血症及代谢性酸中毒。维生素E可抑制环氧化酶及脂氧化酶的活性进而影响前列腺素的代谢，影响血小板聚集，亦可用于本病治疗。如上述治疗方法均失败，还可以考虑肾脏移植。

（二）预后

20世纪60年代末本病的急性期病死率达50%以上，近几年由于对急性肾衰竭治疗方法得到改进，病死率可降至5%～10%以下。溶血-尿毒综合征的预后取决于肾脏损伤程度，偶可由于神经系统严重损害或因少尿、严重贫血、电解质紊乱、高血压诱发充血性心力衰竭、心跳骤停而致死。早期诊断、正确治疗及早行血浆置换和血液透析是降低急性期溶血-尿毒综合征病死率的关键。部分溶血-尿毒综合征患者可在病情缓解后演变为慢性肾功能不全，需长期肾脏替代治疗维持生命。

日常护理

1、一般护理

（1）休息与活动：充分休息，适当活动。

（2）饮食护理：提供足够高热量，富含维生素、易消化饮食，适当调节高糖和脂类在饮食热量中的比例，以减轻自体蛋白质的分解、减轻肾负担。

2、病情观察

（1）观察有无甲床以及指端、口唇的贫血及严重程度。

（2）尿色、尿量的变化及肾功能：观察患者尿的性状，正确留取血标本、尿标本。

（3）观察有无腹泻、腹痛等症状的发生。

3、用药护理

去纤维肽为一种多脱氧核糖核苷酸盐，具有抗血栓和纤维蛋白溶解作用，观察有无出血的风险。

4、心理护理

本病病程长，病情反复，长期服药不良反应大，患者易产生悲观、恐惧等不良情绪。护理人员应积极主动与患者沟通，鼓励患者说出内心感受，对患者提出的问题予以耐心解答；应与患者家属一起做好患者心理疏导工作，解除患者后顾之忧，使患者以良好的心态正确面对现实。

5、出血的护理

（1）明显出血时卧床休息，待出血停止后逐渐增加活动。

（2）严密观察出血部位、出血量、注意有无皮肤黏膜出血、瘀斑、牙龈出血、鼻出血、呕血、便血、血尿、女性患者月经量是否过多，特别要观察有无头痛、呕吐、视物模糊、意识障碍等颅内出血症状。

（3）遵医嘱给予止血药物或输血治疗。

（4）各种操作应动作轻柔，避免手术，穿刺后应压迫局部或加压包扎。

（5）应避免进食刺激性食物以及粗硬食物。

防治措施

目前，针对HUS的治疗仍无突破性进展，使用抗生素尚不能有效预防或阻止疾病的发生和进展，公共卫生干预仍然是预防HUS的关键。本病与感染有关，具体预防措施包括注意个人卫生，保证更安全的屠宰场，规范肉类加工，生肉产品的加工烹任标准等。然而，这些耐寒病原体仍无处不在，需在门诊、急诊设置一个快速检验大便志贺毒素的测试机构。另一种可能有效的预防措施是使用能与内皮细胞表面或循环中的GB3受体结合的抗体，从而阻断其信号传导途径。