胃肠神经内分泌肿瘤（Gastrointestinalneuroendocrinetumor，GI-NENs）是一类起源于胚胎的胃肠道神经内分泌细胞，具有神经内分泌标记物的、产生多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾NENs最为常见。

流行病学

胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NENs）可发生于胃肠道的任何部位，约占NENs的75%和所有胃肠道肿瘤的2%。在欧美国家，GI-NENs以空回肠、直肠多见，东亚地区则以直肠、阑尾多发。美国的一项研究表明，GI-NENs大多发生在回肠（31%），年发病率约为0.67/10万人，其次是直肠（21%）、阑尾（18%）、结肠（12%）、胃（6%）及其余小肠（十二指肠4%、空肠3%）。但在日本，空、回肠NENs的年发病率仅为0.20/100000，直肠NENs则占所有消化道类癌的60%～89%。我国尚无关于GI-NENs大规模的流行病学调查数据。有研究汇总了近60年国内文献报道的11671例胃肠胰NENs，其中以胰腺最为常见（49.8%），其次为直肠（24.3%）、阑尾（11.1%），其他部位所占比例均未超过10%，与日本数据类似。

临床类型和分类

1、GI-NENS的临床表现多种多样，可以分为功能性胃肠道神经内分泌肿瘤和无功能性胃肠道神经内分泌肿瘤。

2、2010年，WHO重新修订胃肠胰NENs的命名和分类，将其分成分化良好的神经内分泌瘤（NET）和低分化的神经内分泌癌（NEC）。而根据肿瘤细胞的增殖活性，NENs又可分为3级，其中NET为G1和G2级，NEC为G3级。若肿瘤的内分泌细胞中有非内分泌成分，则称为混合性腺神经内分泌癌（MANEC）。同年，AJCC制定了消化道NENs的TNM分期系统，但仅适用于NET的G1和G2级，对于低分化NEC（G3）、混合性腺/高分化NET和阑尾杯状细胞类癌则参照各部位腺癌进行TNM分期。

病因与发病机制

胃肠道NEC的病因尚不清楚，但研究显示，明显的基因异常如点突变、缺失、甲基化及染色体缺失或增加在NEC发生中起着重要的作用。肿瘤抑制基因如MENI、VHL、NF-1、TSC-1和TSC-2等在NEC发生发展中至关重要。

1、胃泌素具有促进嗜铬样细胞生长的作用，所以高胃泌素血症可导致嗜铬样细胞增生，甚至形成肿瘤，胃窦部G细胞对胃酸缺乏的继发反应或胃泌素瘤均可导致高胃泌素血症的发生。胃神经内分泌肿瘤Ⅰ型由针对壁细胞的自身抗体所致，可诱发慢性萎缩性胃炎，进而导致胃泌素分泌增加。此外，MEN-1基因的突变或缺失亦为另外一个致病因素。Ⅱ型是小肠或胰腺分泌胃泌素的肿瘤导致高胃泌素血症，进而促进嗜铬样细胞增生，从而产生肿瘤。

2、大约15%的小肠神经内分泌肿瘤可同时伴发其他肿瘤，最常见的为腺癌，提示腺癌分泌的生长因子对肿瘤的发生发展有一定的促进作用。

症状

GI-NENS的临床表现多种多样，可以分为功能性表现和无功能性表现。有功能的NENs临床表现多与原发部位分泌的肽类物质或激素有关，表现为相应的综合征。如肿瘤分泌过量的5-羟色胺表现为类癌综合征；胃泌素瘤分泌过量的促胃液素，表现为卓-艾综合征；血管活性肠肽瘤主要分泌血管活性肠肽，表现为弗-莫综合征。大多数GI-NENs为无功能性，无前述特异性临床表现，因此早期常难以发现。临床上多表现为肿瘤引起的局部症状，如腹部包块、吞咽困难、胃肠道出血、肠梗阻等。

1、胃NENs

较少见，可分为3型：1型、2型是由高促胃液素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤。其中1型由（自身免疫性）萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起，复发率高。通常是因消化不良、大细胞或缺铁性贫血行胃镜检查时发现。常表现为胃底多发息肉，预后良好（G1）；2型是由胃泌素瘤所致卓艾综合征引起，多合并1型多发性内分泌腺瘤病（MEN-1）；3型少见，多为散发，不伴胃部病变。该型恶性度较高（G3），生物学行为类似胃腺癌，预后差。

2、十二指肠NENs

大多直径＜2cm，虽然多分泌胃肠肽/胺，但并无相应症状，多于胃镜检查时发现。免疫组织化学染色可表现为5-羟色胺阳性或降钙素阳性，以及十二指肠节细胞性副神经节瘤和NEC。少数患者可表现为卓-艾综合征（10%）、类癌综合征（4%）以及其他症状（＜1%）。十二指肠NENs还可根据肿瘤发生部位的不同，分为壶腹周围NENs和非壶腹周围NENs。壶腹周围NENs可有梗阻性黄疸或胰腺炎表现，易伴随神经纤维瘤病（Recklinghausen病）。这类患者多有生长抑素免疫组织化学阳性，但很少有临床症状。十二指肠节细胞性副神经节瘤多位于壶腹周围，肿瘤较大，侵犯黏膜肌层，但多数预后良好。

3、空回肠NENs

占小肠肿瘤的30%～50%，大多是由于发现转移后寻找原发灶或不经意间发现。原发灶多位于接近回盲瓣的远端回肠，最常见症状为腹痛，多因小肠蠕动障碍、小肠梗阻、肠系膜纤维化所致肠系膜缺血等引起。发生肝转移者，类癌综合征多见，预后较差。阑尾NENs较为常见，其中70%位于阑尾尖部，多因急性阑尾炎行阑尾切除术或周围器官手术时偶然发现，多无特异性症状。

4、结直肠NENs

结直肠NENs多为无功能性表现，症状与结直肠癌类似。直肠较为常见，多为直肠息肉，体积较小，局限且缺乏内分泌功能，预后较好，但直径＞2cm和淋巴血管侵犯者易发生转移。结肠NENs预后较差，5年生存率约43%～50%，大部分患者发现时已出现转移，转移性结肠NENs的生存期仅为5个月。

5、类癌综合征

多发生在肝转移的GI-NENs，主要表现为面部皮肤潮红、分泌性水样泻、持续腹痛、右心功能不全等。其机制通常被认为与肝脏氧化灭活5-羟色胺的能力下降有关。类癌危象常因介入、麻醉、手术等有创操作引起，由于激素大量分泌，从而导致严重的支气管痉挛、血压下降和心律失常等。

并发症

吞咽困难、消化不良、胃肠道出血、肠梗阻、大细胞或缺铁性贫、梗阻性黄疸或胰腺炎、面部皮肤潮红、分泌性水样泻、持续腹痛、右心功能不全、支气管痉挛、血压下降和心律失常等。

实验室检查

1、血清CgA

是诊断NENs较灵敏的肿瘤标志物，并可用于预测患者的预后，是所有GI-NENs必选的生化指标。但阑尾NENs、部分十二指肠和直肠NENs或分化较差的ENE，CgA也可以不增高。

2、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）

类癌综合征患者还应检测24小时尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，检测类癌综合征具有较高的灵敏度和特异度。由于某些食物和药物可能影响血清5-HIAA水平，因此，需要注意排除假阳性和假阴性的情况。

3、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）

对于NET（G1/G2）没有诊断价值，主要用于协助NEC（G3）的诊断。

4、其他

检测血清促胃液素（胃泌素瘤）、胰岛素（胰岛素瘤）生长抑素（生长抑素瘤）等，可用于相关NENs的诊断和鉴别诊断。

诊断要点

多层螺旋CT是GI-NENs首选的影像学检查方法；但GI-NENs主要通过内镜诊断，血清CgA是诊断NENs较灵敏的肿瘤标志物，并可用于预测患者的预后，是所有GI-NENs必选的生化指标。

鉴别诊断

1、胃泌素瘤

血清促胃液素增高；表现为顽固性消化性溃疡、腹泻等。

2、胰岛素瘤

血清胰岛素增高；反复发作的空腹时低血糖症为特征。

3、生长抑素瘤

血清生长抑素增高，结合临床表现不难作出诊断。

治疗

手术是GI-NENs的主要治疗手段，也是目前唯一可能治愈这类疾病的方法。对于进展期患者，可给予生物治疗、化学药物治疗、放射治疗或靶向治疗，以期控制功能性肿瘤症状和（或）延缓肿瘤进展。对于无症状、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可考虑每3～12个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。

1、早期高分化的无明显转移的GI-NENs（包括1型胃NENs）

可以根据情况分别给予内镜下息肉电切术、黏膜剥离术或黏膜切除术。2型胃NENs可行局部切除术，3型胃NENs可参照胃腺癌进行手术和术后治疗。壶腹周围NENs需行胰十二指肠切除术。阑尾NENs可行单纯阑尾切除或右半结肠切除术。对于直径≤1cm、浸润深度在浆膜下或浸润阑尾系膜＜3mm、切缘阴性者在单纯阑尾切除术后无复发风险。而位于阑尾根部、直径＞2cm以及浸润较深或切缘阳性者复发风险较高，需考虑再次手术。结直肠NENs的根治性手术与结直肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似，但对于直径＜2cm的直肠NENs，可行局部切除。

接受手术治疗的GI-NENs患者，围术期需注意控制症状，尤其是伴有类癌综合征的患者，应警惕发生类癌危象，在围术期可常规使用SSA。由于接受SSA治疗后发生胆石症及胆囊炎的几率增高，可考虑术中切除胆囊。术后随访应包括生化指标（血CgA等）、常规影像学检查（CT或MRI）以及内镜检查。

2、远处转移的GI-NENs

无论转移灶是否可切除，切除原发灶可为患者带来生存获益。对于部分晚期或转移性GI-NENs，姑息手术可有效控制功能性肿瘤的症状或减轻非功能性肿瘤负荷，从而改善生活质量，延长生存期。肝脏是GI-NENs最容易出现远处转移的部位，合并肝转移的GI-NENS患者可考虑行肝转移灶切除术，以及射频消融（RFA）、经导管动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗。在不增加手术风险的前提下，也可考虑手术联合RFA治疗。

3、GI-NENs的生物治疗

主要包括干扰素和SSA治疗。干扰素在增殖能力低的GI-NENs中被证实有效（特别是在增殖指数＜2%时）。SSA对有功能的SSTR阳性GI-NENs疗效较好，对无功能的NENs尚有争议。目前应用于临床的SSA主要有奥曲肽、兰瑞肽及其长效制剂。有研究表明，长效奥曲肽可作为有功能或无功能进展期中肠NET（G1）的一线治疗。对于类癌综合征，奥曲肽也可有效控制症状，明显降低腹泻和面部潮红的发生率。与干扰素相比，SSA的临床疗效与之相当，但不良反应小，两者联合应用，可提高疗效，减少不良反应。

4、化学药物治疗

常用于GI-NENs化学治疗的药物主要有多柔比星、氟尿嘧啶、链佐星、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇等。由于其疗效取决于分裂期细胞的数量，因此化学药物治疗对于增殖能力低的GI-NENs的效果有限，只有对于细胞增殖指数较高（＞10%）的GI-NENs，化疗才被推荐为一线治疗。

5、外放射治疗

对于NENs的意义不大，仅适用于不能手术治疗的脑转移患者或控制骨转移引起的疼痛。对于SSTR阳性的GI-NENs（G1/G2）患者，可考虑肽受体放射性核素治疗（PRRT），即使用放射性核素标记SSA，对SSTR的NENs进行治疗。有研究表明，PRRT治疗胰腺NENs的有效率高于小肠NENs。

6、靶向治疗

随着对NENs分子生物学特性认识的不断深入，分子靶向治疗呈现出良好的应用前景，但还需高级别的循证医学证据支持。应用于GI-NENs治疗的分子靶向药物有mTOR信号通路抑制剂坦西莫司、依维莫司等，以及血管内皮生长因子（VEGF）相关抑制剂，包括单克隆抗体贝伐珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼等。当前GL-NENs分子靶向药物的临床应用研究主要针对晚期且接受常规治疗失败的患者，采用单药治疗或与常规治疗联合。

日常护理

1、心理护理

患者可有腹部包块、胃肠道出血等症状，因此病人往往由于担心自身病情而出现恐惧害怕、焦虑不安等负面情绪，家属应该加强与患者的沟通，在与患者沟通过程中应表现出富有爱心、保持热情，耐心、细心倾听患者的倾诉或困惑，使患者保持积极乐观开朗的心态，树立战胜病魔的信心，解除思想负担，积极配合治疗。

2、用药护理

患者遵医瞩用药，避免因擅自停止或增减药量而产生不良后果，用药期间应注意观察是否有药物不良反应。

3、饮食护理

注意饮食卫生，做到一日三餐定时定量，饥饱适中，细嚼慢咽，减少烟、酒、辛辣、浓茶、咖啡的刺激。应选用易消化、含足够热量、蛋白质和维生素丰富的食物。如稀饭、细面条、牛奶、软米饭、豆浆、鸡蛋、瘦肉、豆腐和豆制品；食用富含维生素A、维生素B、维生素C的食物，如新鲜蔬菜和水果等。

4、生活管理

生活要有一定规律，不可过分疲劳，劳累过度会影响食物的消化。注意气候变化，根据节气冷暖，及时添减衣被。讲究卫生，避免感染。

5、复诊须知

谨遵医嘱按时复诊，根据医生安排复查胃液分析、腹部CT等检查。

防治措施