高尿酸性肾病（hyperuricemicnephropathy）是指尿酸盐在血中浓度呈过饱和状态时即可沉积于肾脏并造成损害。主要病变类型有慢性间质性肾炎、尿酸性肾结石和急性高尿酸性肾病。高尿酸血症已被证实为心血管病的危险因素。高尿酸血症人群新发肾脏病的危险、短期内肾衰竭的危险都明显增高，也是慢性肾脏病进展因素之一。

流行病学

20世纪90年代中期我国男性高尿酸血症的患病率为8.2%～19.8%，女性为5.1%～7.6%，中老年与绝经后女性高发。欧洲统计资料表明高尿酸性肾病占终末期肾病0.6%～1.0%。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

尿酸是嘌呤代谢的终产物，其解离常数是5.44，若pH＜5.0，尿酸几乎不解离溶解度也低；随着pH升高到8.0，尿酸解离形成尿酸盐（主要是尿酸钠），溶解度升高12倍。不溶解的尿酸可形成无定型结晶，而不溶解的尿酸盐则形成针形结晶。

在肾远端小管如果尿液充分浓缩，pH值很低，可形成尿酸的无定型结晶。在肾间质、肾小血管，pH7.4的环境里，从肾皮质往髓质方向，由于逆流倍增的机制，尿酸浓度逐渐升高，容易形成尿酸盐的针形结晶。

（二）发病机制

1、高尿酸血症引起的肾损害主要是结晶介导的。不溶性的结晶沉积于肾组织中不仅通过物理作用堵塞肾小管，影响细胞的正常生理功能；而且结晶被细胞摄取后会活化补体、启动炎性反应，例如单个核细胞产生肿瘤坏死因子、多形核白细胞产生白细胞介素-8。已知肾小管细胞也能吞噬结晶、释放细胞因子。

2、高尿酸血症引起的肾损害也可以由可溶性尿酸介导。可溶性尿酸是前炎性因子，能刺激单核细胞趋化因子-1（MCP-1）的产生，还能激活循环中的血小板，损伤血管内皮。先天性免疫中的toll样受体（TLR-2，TLR-4）和NALP3炎症小体接受到尿酸的危险讯号后，通过IL-1的活化而引起痛风的炎症反应。通过阴离子交换器，尿酸能够进入血管平滑肌细胞，影响细胞内的氧化还原反应，激活丝裂原激活的蛋白激酶（Erk1/2和p38）、环加氧酶2（COX-2）和核转录因子（NFκB和AP-1），促进TXA₂、PDGF、PDGF受体和MCP-1的合成，刺激平滑肌细胞的增生。

3、人体尿酸的来源80%为内源性，由黄嘌呤氧化酶产生。正常人尿酸2/3经肾分泌排除，1/3经肠道排出。引起高尿酸血症的病因，可分为原发性和继发性。原发性高尿酸血症90%为肾脏排泄尿酸减少，发病机制主要为肾脏重吸收尿酸增加，呈多基因遗传。肾脏代谢尿酸有三个步骤，即肾小球滤过、肾小管重吸收及小管分泌。尿酸能被肾小球自由滤过，正常人约91%在近曲小管被重吸收，而特发性高尿酸血症患者的尿酸95%被重吸收。近曲小管也是分泌尿酸的所在。尿酸在肾小管腔膜面通过一个阴离子交换器URAT1进入小管细胞内，同时另外一个阴离子如乳酸、吡嗪酰胺被排出细胞外。URAT1也是丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、氯沙坦、非诺贝特等药物竞争尿酸的位点。URAT1基因缺陷可导致遗传性低尿酸血症。尿酸盐转运子（UAT）位于肾近端小管，为电压敏感性单向离子通道，是一种产电性转运体，主要参与尿酸在肾近端小管的分泌，在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用，但其病理作用还有待研究。

4、原发性高尿酸血症还有少部分是由尿酸生成增加所致，即嘌呤代谢途径中的酶的基因异常导致的。常见的有次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPT）缺陷、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）缺陷、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）亢进，都导致尿酸生成过多。家族性高尿酸肾病（FJHN）是尿调素基因突变的结果。尿调素又名Tamm-Horsfall蛋白。尿调素结构的改变影响了髓袢升支钠、氯的重吸收，造成容量削减，继而强化了近端小管的钠依赖的尿酸盐重吸收。

5、继发性高尿酸血症常见原因有：恶性血液系统肿瘤化疗、放疗后产生溶瘤综合征，肾功能不全，药物因素（如噻嗪类利尿药、吡嗪酰胺），慢性铅中毒。

症状

尿酸或尿酸盐沉积可以引起三种类型的肾损害：慢性尿酸盐肾病、急性尿酸肾病、尿酸性肾结石。

1、慢性尿酸盐肾病

起病隐匿，肾脏进展缓慢，达10～20年，最终导致慢性肾衰竭。肾病与痛风的严重度往往无关，通常好发于40岁以上男性，男女之比20∶1，女性多见于绝经期后。主要病变为尿酸钠结晶沉积于髓质间质，并引起间质炎症反应，随后出现间质纤维化、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化。先为尿液浓缩功能受损，夜尿增多，尿沉渣检查通常正常，后逐渐出现肾小管性蛋白尿。随病情加重，血肌酐和尿素氮升高、尿蛋白排出减少、尿酸排出减少、晚期进入尿毒症。出现肾功能不全时血尿酸升高的比例大于血肌酐升高的程度：血肌酐在132μmol/L（1.5mg/dl）以下时血尿酸＞535μmol/L（9mg/dl）；血肌酐在132～176μmol/L（1.5～2.0mg/dl）时血尿酸＞595μmol/L（10mg/dl）；血肌酐更高时血尿酸＞714μmol/L（12mg/dl）。这与其他原因引起的慢性肾功能不全继发的高尿酸血症不同，血尿酸水平仅轻中度升高，与肠道排泄尿酸增加、尿酸生成减少有关。

2、尿酸性肾结石

占肾结石的5%～10%，在原发性痛风中占10%～25%，多见于40岁以上男性。尿酸结石沉积于肾小管间质部位，可引起血尿，阻塞输尿管易发生肾绞痛，结石梗阻尿路可以继发引起尿路感染，可以有典型的肾盂肾炎表现，尿中白细胞增多，尿细菌培养阳性，病程迁延可达10年之久。高尿酸血症、酸性尿及脱水尿浓缩是原发性高尿酸血症形成尿酸结石的3个主要危险因素。

3、急性尿酸性肾病

由于尿酸产生急剧增加，大量尿酸结晶在集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积而使尿液突然减少，阻塞双侧输尿管，发生少尿型急性肾衰竭。常见于恶性血液系统肿瘤化疗、放疗后产生溶瘤综合征，大量细胞破坏，核酸分解代谢亢进，产生大量尿酸，发生急性尿酸性肾病。尿沉渣检查有大量尿酸结晶、尿pH值明显降低、尿酸/尿肌酐＞1.0。持续性痫发作引起缺血性肌细胞损伤也可导致高尿酸血症。酒精中毒、妊娠、毒血症、糖原沉积病I型、糖尿病酮症酸中毒可由于在近曲小管竞争和抑制尿酸分泌，引起尿酸急剧升高。水化、碱化尿液，预先服用别嘌呤醇有助于防止本病的发生。

并发症

1、急性、慢性尿酸性肾病可同时并发尿酸性肾结石、造成尿路梗阻时，患者可出现肾绞痛、排尿困难、血尿、发热等症状，常需外科手段处理。

2、急性尿酸性肾病可导致急性肾衰竭的相关并发症。

3、慢性尿酸性肾病可导致慢性肾衰竭的相关并发症。

需要强调，因肾小管间质受损早于、重于肾小球，故酸中毒和贫血可能较为明显。

实验室检查

1、尿常规

急性尿酸性肾病初期可见结晶尿、血尿、白细胞尿；慢性尿酸性肾病患者可呈现持续低比重尿、碱性尿。

2、特殊尿蛋白测定

包括白蛋白、α₁-微球蛋白、Tamm-Horsfall蛋白等。慢性尿酸性肾病早期可见肾小管相关蛋白排出增加，如α₁-微球蛋白、Tamm-Horsfall蛋白等，后期肾小球受累时可出现白蛋白尿。

3、肾小管功能的相关检查

24h尿比重、尿渗透压、尿氨基酸定性、尿氨排泄、酸负荷试验。

4、尿酸测定

低嘌呤饮食5～7天，测定24h尿酸含量，有助于判定高尿酸血症的成因，指导合理选择降尿酸药物及鉴别尿路结石是否与尿酸增高有关。此法测定的尿酸超过600mg，可判定为尿酸产生过剩；低于600mg，则为排泄不足。

5、血尿酸测定

空腹8h以上测定血尿酸值（一般要求晚上12点后禁食，次晨抽血检测）。正常值：男性为149～416μmol/L，女性为89～387μmol/L。

6、评估肾小球滤过功能

血尿素氮、血肌酐及内生肌酐清除率。急性尿酸性肾病可见血肌酐、尿素氮短期急剧增高；慢性尿酸性肾病，则在后期方出现肾小球滤过功能受损，表现为血尿素氮、血肌酐缓慢进行性增高，肌酐清除率缓慢进行性下降。

7、血清蛋白电泳

必要时免疫蛋白电泳，目的是鉴定患者血浆中是否存在异常蛋白，如单克隆免疫球蛋白或其轻链等，以帮助鉴别多发性骨髓瘤所致的急性肾衰竭。

8、尿白细胞分析

分析尿液中白细胞单个核细胞和多形核细胞各自的比例，对与间质性肾炎的鉴别有一定帮助。

9、免疫学指标

包括红细胞沉降率、C反应蛋白、血浆球蛋白、类风湿因子、免疫球蛋白、补体C₃，抗核抗体（ANA）、人可提取核抗原多肽抗体谱（ENA），以帮助鉴别弥漫性结缔组织病尤其是干燥综合征所致的肾小管间质损害。

诊断要点

凡中年以上男性患者有肾脏疾病表现（肾小管性蛋白尿、镜下血尿或肉眼血尿、尿浓缩功能受损），伴发痛风及尿路结石，应首先怀疑本病。血尿酸升高＞390μmol/L，肾活检提示肾小管间质病变，酒精预处理的肾活检标本发现尿酸盐结晶，则慢性尿酸盐肾病诊断确立。

按照发病机制，高尿酸血症可以分为尿酸排泄不良型[尿酸排泄＜0.48mg/（kg·h），尿酸清除率＜6.2ml/min，尿酸清除率与肌酐清除率比值＞0.1]，尿酸生成过多型[尿酸排泄＞0.51mg/（kg·h），尿酸清除率＞6.2ml/min，尿酸清除率与肌酐清除率比值＜0.05]，混合型（尿酸清除率与肌酐清除率比值介于0.05～0.1）。

鉴别诊断

1、肾小球贤炎

主要病变在肾小球，肾功能受损以肾小球滤过功能下降为主，肌酐清除率下降，血尿素氮及肌酐明显升高。由于肾小球滤过功能减退使尿酸滤过减少，尿酸排出量减少，致使血尿酸升高，此为继发性的高尿酸血症。此外，肾小球功能障碍在肾小管功能障碍之前出现，肾炎病史长且尿蛋白多，可达（++）～（+++），很少发生关节炎及肾结石，这些方面有助于两者的鉴别。但在肾小球肾炎晚期，肾小管亦严重受损，致使肾小管对尿酸的重吸收功能显著减退，因尿酸排出量常不减少，故不能以24小时尿酸排出量作为鉴别原发性抑或继发性高尿酸血症肾病之依据。原发性高尿酸血症肾病，主要病变在肾间质、髓质，以肾小管功能障碍为主，且先于肾小球功能障碍，尿蛋白量不大，24小时尿酸排出量增多，且常伴有典型的痛风性关节炎发作、痛风结节、痛风石及尿酸性肾结石，此与肾小球肾炎不同，可助鉴别。

2、结石梗阻引起继发性肾盂肾炎

患者有血尿及肾绞痛病史，有血尿酸升高，尿中常常有鱼籽样红褐色结石排出，且尿石成分分析为尿酸盐，可助鉴别诊断。

3、急性高尿酸血症肾病所致急性肾衰

如患者有骨髓瘤、淋巴系统增生性疾病，或有恶性肿瘤放疗、化疗史，或有应用降压、噻嗪类利尿药病史，高血压、心肌硬化铅等重金属中毒病史，均可使血尿酸在短期内急剧升高，引起急性高尿酸血症肾病。其临床特殊表现为少尿型急性肾功能衰竭，除血尿酸升高外，尿酸排出量与尿肌酐比值＞1.0，而由其他病因所致的急性肾功能衰竭此比值常＜1.0。

4、其他

原发性高尿酸血症引起的慢性尿酸盐肾病通常要与继发于肾功能不全的高尿酸血症鉴别。前者痛风先于肾病，后者肾病先于痛风。

治疗

（一）治疗

纠正高尿酸血症是防治高尿酸血症肾损害的关键。改变生活方式是重要措施。降低血尿酸水平目前有三个途径：减少尿酸合成、减少尿酸重吸收、增加尿酸分解。

1、无症状的高尿酸血症

治疗目标是血尿酸＜357μmol/L（6mg/dl），若无心血管危险因素或心血管病，血尿酸＞535μmol/L（9mg/dl）可立即开始药物治疗。无症状高尿酸血症，若有心血管危险因素或心血管病，血尿酸＞476μmol/L（8mg/dl）即开始药物治疗。

（1）减少尿酸合成主要使用黄嘌呤氧化酶抑制药—别嘌呤醇，该药经代谢后生成活性药物—氧嘌呤醇。氧嘌呤醇的半衰期长达24小时，经肾清除。别嘌呤醇能引起少见但病死率高的过敏反应，而且痛风石的消除很慢。

（2）减少尿酸重吸收药物的作用位点是URAT1，这类药物包括苯溴马隆、磺吡酮、丙磺舒等。这类药物在肾小球滤过率低于30ml/min时作用很弱。尿酸排出量高于600mg/d时不宜使用该类药，因为服药后尿酸排出增加，肾小管内尿酸增多，易形成尿酸结晶，堵塞肾小管。目前这类药物是治疗高尿酸血症二线药物。

（3）尿酸氧化酶直接降解尿酸，人类与灵长类动物在进化过程中丢失。非重组的、非聚乙二醇化的、真菌的尿酸氧化酶于20世纪80年代在欧洲面市，半衰期很短、免疫原性很强，专用于儿童溶瘤综合征的高尿酸血症。通过改进，目前已有哺乳动物重组的、聚乙二醇化的尿酸氧化酶在开发过程中。

2、急性尿酸性肾病

应选用别嘌呤醇碱化尿液、补充足够水分，同时静脉使用呋塞米，增加排尿量。必要时可血液透析。

（二）预后

1、急性尿酸性肾病

一般为可逆性，经过积极治疗，尿量逐渐增多，肾功能逐渐好转。如肾功能持续恶化，应注意合并其他疾病的可能，必要时肾穿刺活检术协助鉴别。

2、慢性尿酸性肾病

即使血尿酸降至正常，肾功能可能缓慢恶化，如出现急剧恶化应注意并发尿酸结石的可能。

3、尿酸性肾结石

较小的或尚未发生梗阻的可尝试非侵入性手段，如疗效欠佳，结石持续存在，有增大趋势或引发了尿路梗阻，给予外科治疗。

日常护理

1、发现血尿酸偏高并且有痛风病家族史，应避免进食高嘌呤类食物，如动物的肝、肾、心、脑等，以及鱼卵、沙丁鱼、豆类、发酵的食物和大量肉食类食物，以免增加血尿酸引起高尿酸血症肾病。禁止吸烟饮酒。宜多饮水，使每日尿量不少于2000ml，以利尿酸的排泄。

2、发现血尿酸偏高后，即使尚无肾损害的依据，即应运用健脾益肾、渗利水湿的中药促进尿酸排泄，抑制血尿酸升高。

3、关节痹痛发作属于寒湿，可给予艾灸、隔姜灸，亦可用坎砂热熨，或用当归和烧酒按摩，以温通筋脉；属于湿热，可用如意金黄散醋调外敷，以清热止痛。

防治措施

预防痛风肾病的措施是多方面的。重要的是首先明确并尽可能去除引起患者高尿酸血症的因素。当作为病因之一的饮食和生活习惯因素得到合理改变后，血清尿酸盐浓度可随后下降，但许多患者仍需药物控制高尿酸血症。

预防痛风肾病，几乎终身需要使用降低血清尿酸盐浓度药物。将血清尿酸盐浓度降低至6.0mg/dl（360μmmol/L）以下，可防止痛风发作，浓度降至5.0mg/dl（300μmmol/L）以下可使痛风石吸收。

另外，应注意预防治疗过程中的副作用，如促尿酸排泄药治疗的最大危险是尿中尿酸晶体的形成和尿酸在肾小管、肾盂和尿路的沉积，导致肾绞痛或肾功能减退，故应引起注意。要从小剂量开始逐步增加剂量，并应用碳酸氢钠碱化尿液保持较多尿量以减少前述危险。恶性肿瘤患者接受化疗或放疗前，应用别嘌醇预防高尿酸血症，以防止尿酸肾病的发生。