混合性结缔组织病（mixedconnectivetissuedisease，MCTD）是一种少见结缔组织病，临床表现上常有系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬皮病（SSc）、皮肌炎/多发性肌炎（DM/PM）、类风湿关节炎（RA）等疾病的部分症状，血清学以高滴度抗U1-RNP抗体为特征，1972年由Sharp等人首先报道。

流行病学

本病好发于女性，女性与男性之比为4∶1。儿童和成年患者均有报道，绝大部分患者起病于30～40岁年龄段。

临床类型和分类

病因与发病机制

遗传因素、免疫异常及病毒感染等可能与本病的发病有一定关系。HLA-DR4在MCTD中显著升高。

多种异常的免疫学因素在MCTD的发病机制中起作用。其中，抗U1-RNP自身抗体是MCTD的一个标志性免疫学特征。该自身抗体的自身抗原是位于细胞核内的剪接体核糖核蛋白（RNP），自身抗原的主要成分是一种由437个氨基酸构成的多肽，在核内与U1-RNA以非共价形式结合，在细胞凋亡和RNP氧化裂解等过程中形成自身抗原。多种免疫细胞也参与了MCTD的发病。

症状

典型的MCTD常缓慢起病，出现雷诺现象、腊肠样指和双手肿胀，伴有多关节痛、肌肉酸痛、易疲劳等不适。但事实上MCTD的临床表现具有很大的异质性，可以呈现出类似系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、皮肌炎/多发性肌炎和（或）类风湿关节炎的任何临床症状及体征，但均达不到这些疾病各自的诊断标准。除皮肤、关节、肌肉外，多种内脏系统均可能受累，包括肺脏、胃肠道、肾脏、血液、心血管和神经系统等。还可有贫血、白细胞减少、肾小球肾炎、口腔溃疡、脱发、面部红斑、光敏感、心包炎、肢端硬化、食管运动功能障碍、肺间质纤维化、肺动脉高压、近端肌肉疼痛及乏力、多关节痛或关节炎甚至关节畸形等。

MCTD疾病的严重程度因人而异。相当一部分患者临床症状较轻，表现为自限性病程，部分患者还可能发展为SLE、SSc、DM或RA，部分病人可能出现脏器功能的严重受损，甚至危及生命。

并发症

约1/3的患者有发热，6%～7%的患者伴有舍格伦综合征和慢性淋巴性甲状腺炎。偶见全身淋巴结肿大。

实验室检查

1、血常规及血沉

白细胞一般正常或下降，若合并感染，白细胞可升高。红细胞可有轻度或中度下降，血小板也可降低病情活动时血沉增快。

2、尿常规

部分患者有少量蛋白尿、红细胞，有时可见管型。

3、生化学检查

肌肉受累时常见血清肌酶（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸磷酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶）升高，3/4患者蛋白电泳示γ球蛋白升高。

4、免疫学检查

抗核抗体（ANA）几乎可在所有MCTD患者中阳性，且多为斑点型。高滴度的血清抗U1-RNP抗体是MCTD的重要特征之一。有研究发现，存在高滴度抗U1-RNP抗体而无任何相应临床表现者，常可在两年内发展至MCTD。也有研究提示，抗U1-RNP抗体的存在可能对MCTD患者肾脏损害具有一定的保护作用。皮肤直接免疫荧光检查可见表皮细胞核内斑点型IgG沉积。半数以上患者可有贫血、白细胞减少以及血清中的类风湿因子（RF）阳性。

5、其他

当发现有甲状腺肿大时，要进行甲状腺活组织检查。若活检病理切片见腺泡内胶质减少，腺泡被组织细胞和巨细胞肉芽肿所替代，腺泡间有不同程度的淋巴-细胞、浆细胞浸润和纤维化，则为合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的可靠证据。

诊断要点

由于本病存在较大的临床异质性，正确诊断MCTD并非易事。国际上曾有Sharp标准（1987）、Alarcòn-Segovia标准等；1991年，Kahn等提出了新的诊断标准，包括血清学标准及临床标准两个方面，该标准简单，易于应用。

1、血清学标准

存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1∶1200。

2、临床标准

出现雷诺现象、肌炎、滑膜炎、手指肿胀。

注：诊断需同时满足血清学标准、雷诺现象以及其他3项临床标准中的至少2项。

鉴别诊断

1、系统性红斑狼疮

常累及肾，有发热、典型蝶形红斑、狼疮发及对光敏感，而无雷诺现象及手部肿胀及硬化，无肌酸尿。抗核抗体呈周边型阳性。

2、硬皮病

皮肤硬化不仅限于手足、面、臂和腿，而且颈和躯干部亦可累及，抗核糖核蛋白抗体阳性率低。

3、皮肌炎或多发性肌炎

有肌肉疼痛，压痛和肌无力，但无红斑狼疮和硬皮病的特征性皮损，抗核抗体阳性率低。

4、重叠结缔组织病

须同时符合两种结缔组织疾病以上的诊断标准，且无高滴度抗核糖核蛋白抗体。

治疗

（一）治疗

MCTD患者一般应注意手足部位保暖，避免手指外伤，避免操作振动性工具，而且应当戒烟。

1、中小剂量激素为治疗一线用药，用于控制病情，对大多数MCTD患者具有良好的疗效。激素对MCTD所致的多关节炎、肌炎、胸膜炎、心包炎、心肌炎以及无菌性脑膜炎等损害常有较满意的疗效，一般推荐剂量为泼尼松1mg/（kg·d）。但并非所有患者都对激素治疗有较好的疗效，以雷诺现象、指端硬化、外周神经病变、肾病综合征等损害为主诉的患者激素疗效差。

2、免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用，可应用于某些激素治疗效果不佳的患者，或用于减少激素的副作用。常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、环磷酰胺等。在使用期间应动态复查血常规、尿常规、肝肾功能等，以及时发现可能出现的不良反应，此外，还应注意防治感染。抗疟药具有一定的免疫调节、抗过敏作用，也可应用于MCTD的治疗，且常与激素或免疫抑制剂联合使用。

3、针对患者出现的特定系统或器官的损害，应予以相应的对症支持治疗，其治疗原则可参照SLE、SSc、DM等其他结缔组织病的治疗原则。此外，针对雷诺现象，可应用硝苯地平（30mg/日），或血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利（6.25～25mg/日），以达到扩血管、改善末梢循环的作用。对于以关节炎为主诉的患者，还可使用非甾体抗炎药（NSAIDs）进行对症治疗。

（二）预后

本病比其他风湿病预后较好，一般病程可持续十到数十年。其主要死亡原因为肺动脉高压、其他肺病、肺源性心脏病、心力衰竭和心包填塞等。

妊娠时患者病情可加剧，胎儿死亡率提高，可有自发性流产和死胎。

发生在儿童的混合结缔组织病病情较重，多累及心、肾，关节炎亦常见，可有严重血小板低下，危害极大。

日常护理

1、皮肤护理

观察皮肤损害的范围、皮肤弹性及皮肤颜色的变化；观察雷诺现象发生频率、持续时间，以了解病情发展情况。要注意防寒保暖、戒烟、减少促进血管收缩的因素，保持肢端的血液循环通畅，以减轻症状。

（1）避免可能引起的外伤，减少皮损。一旦出现要积极预防感染，缩小创面促进愈合。皮损处可用红花油加温后，给予适当按摩，动作要轻，2～3次/d。

（2）皮损感染者，应根据细菌培养及临床表现，先行清创，然后局部给予营养、收敛的药物适当应用抗生素，促进消炎，有利于皮损愈合。

（3）根据气候变化，及时实施保暖或散热措施来替代皮肤部分功能。保暖可采用增加室温、增添衣服等方法，散热可采用降低环境温度和给患者浸浴等方法。

2、关节护理

目的是保护关节，减轻关节的疼痛不适。

（1）鼓励患者多休息，但应避免固定不动。

（2）平时应维持正确的姿势，每天应有适当的活动，以保持正常的关节活动度。

（3）冬天宜注意关节部位的保暖。

（4）若疼痛剧烈，则给予止痛抗炎剂。

3、肌肉护理

急性期应卧床休息，以避免肌肉的损伤。缓解期不宜做剧烈活动，要逐渐增加活动量，从短距离散步开始，逐渐锻炼肌力。每天可进行温水浴，轻轻按摩肌肉，尽量自行料理个人的生活，以减慢肌力下降速度，提高协调能力，延缓肌肉萎缩的发生。同时，避免皮肤日光曝晒或受冻，以免增加对肌肉、皮肤的损害。肌无力者帮助患者翻身和肢体活动减少肌肉、皮肤损害，促进肌力恢复。为预防四肢皮肤硬化和纤维化所造成的活动受限以及因肌肉废用而发生的萎缩，可根据患者情况，每天进行2～3次肢体活动，基本方式以抬臂、抬腿和伸展运动为主。运动前应进行肢体按摩，松解肌肉的紧张状况。

4、预防心肺功能衰竭

（1）随时注意生命体征及末梢循环的变化，若有血压升高、心律不齐、心包摩擦音以及下肢水肿、皮肤湿冷等情形，应及时告诉医师，以便进行有效处理。

（2）注意呼吸道是否通畅，若出现呼吸急促，则嘱患者半坐卧位，并给予氧气吸入。如果胸水严重，可施行胸膜腔穿刺放液术，以减少对肺脏的压迫、增进呼吸功能。若有胸痛现象，则尽量患侧卧位，或以枕头支托患侧以减轻疼痛。

5、预防肾功能衰竭

（1）当出现肾功能减退时，应减少活动量，尤其在血尿和蛋白尿期间，应卧床休息。

（2）每天注意尿量、体重的变化，当有尿量减少、体重增加或浮肿时，应限制水分和盐分摄取量，并将详情告诉医师。

（3）若肾脏排泄能力降低，致使血中尿素氮、肌酐增加时，应采取低蛋白饮食。

（4）每天测量血压，注意观察是否有心肺负荷过重（液体潴留体内）和高血压等症状。

（5）若已出现肾功能衰竭，则需要安排定期的血液透析或腹膜透析治疗，以排除体内的代谢废物和水分。

6、生活护理

照顾好患者的生活起居，保持床铺的整洁、舒适，合理安排生活，适当进行活动锻炼，注意自身机体防护，做好口腔护理，保持会阴部清洁，预防感染。

7、心理护理

对于目前尚无根治方法的慢性病，心理护理十分重要。本病有自行缓解倾向，许多症状受精神因素的影响，但多数呈慢性、进行性发展。要加强心理护理，使患者了解病情，理解治疗的意义，积极配合治疗，保持乐观的情绪。有内脏损害的患者，一般心理压力较大，多有恐惧、失望、焦虑等不良情绪，护士要关心同情患者，给予心理上的疏导，讲解保持良好心理状态的重要性，鼓励患者积极配合治疗，树立治疗信心。

防治措施

1、一级预防

（1）MCTD病因与自身免疫功能失调有关，因此必须加强身体锻炼，具有合理生活规律，保持愉快的心情以提高机体免疫功能。

（2）加强营养，补充维生素。

（3）注意保暖，避免受风寒侵袭。

2、二级预防

（1）早期诊断：MCTD目前无早期诊断标准，主要靠综合诊断。凡临床上遇到多关节炎或关节痛，雷诺现象，无固定部位的肌肉疼痛，不明显的手指肿胀，不同程度的贫血及血沉增快，原因不明的肺弥散功能下降或同时出现系统性红斑狼疮、多发性肌炎、系统性硬化症三者或其中二者的不典型临床特征，即应考虑到本病的可能，进行抗核抗体（ANA）及抗核糖核蛋白抗体（RNP）检查，有利于MCTD的早期诊断。

（2）早期治疗：由于本病有多系统、多器官损害的特点，临床表现、病变程度差异很大，因而治疗方案必须根据每个患者的具体情况而定，强调个体化治疗。

①出现关节炎、皮疹、浆膜炎、肌炎、贫血、白细胞减少，轻度肾脏损害者可采用中小剂量糖皮质激素治疗。

②轻度的关节炎可用非甾体抗炎药，如布洛芬或萘普生控制。而对有侵蚀性关节炎而无肾累及者，则宜及早应用金制剂或青霉胺。

③皮肤损害可用抗疟药和氯喹治疗。

④雷诺现象应用钙离子拮抗剂如硝苯地平、硫氮革酮可减轻症状及减少发作。

⑤出现重度肌炎者，则需用较大剂量糖皮质激素并需维持较长时间。

⑥MCTD的严重肾脏病变是应用大剂量糖皮质激素的指征，必要时可并用免疫抑制剂如环磷酰胺冲击治疗。

⑦中医辨证论治。

3、三级预防

（1）坚持正规治疗，并避免和减少激素、免疫抑制剂、非甾体药的副作用。

（2）坚持功能锻炼，增强自身免疫功能。

（3）生活应有规律，劳逸适度，症状显著时可适当休息。

（4）注意肢端保暖，避免妊娠、过度劳累及剧烈精神刺激。