枫糖尿病（maplesyrupurinedisease，MSUD）是一种支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）代谢紊乱的疾病，属于常染色体隐性遗传病。本病由Menkes等于1954年首次报道，因患儿尿具有特殊的枫糖气味而得名。本病临床表现缺乏特异性，早期常以呕吐或喂养困难、嗜睡等表现为主，后期常进展为退行性神经病变，如抽搐、昏迷、惊厥、肌张力增高等表现。

流行病学

国外报道发病率为150万～112万，但在孟诺派教徒人群中患病率较高，约1/380。

临床类型和分类

根据临床症状分为经典型、轻型、间歇型、维生素B₁有效型、脂酰胺脱氢酶缺陷型。其中经典型最常见，占75%。

病因与发病机制

1、支链α-酮酸脱氢酶复合体（BCKD）是一种存在于线粒体中的多酶复合体，由一个24聚体双氢脂酰转环酶（E2）立方体核心，外周包绕12个异四聚体（由2个E1α和2个E1β亚基组成）的支链α-酮酸脱羧酶（E1）和多个二聚体二氢脂酰胺脱氢酶（E3）组成，并附着有BCKD特异性激酶和特异性磷酸酶。特异性激酶和磷酸酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。BCKD复合体的功能是催化从支链氨基酸降解而产生的支链α-酮酸进行氧化性脱羧。E1、E2和E3中任何种酶蛋白基因发生突变，都可引起BCKD复合体活性缺乏，支链氨基酸和支链α-酮酸积聚在脑内，从而导致神经髓鞘形成障碍和中枢神经损害。

2、根据基因突变分为Ⅰa型（编码E1α亚基的BCKDHA基因突变）、Ⅰb型（编码E1β亚基的BCKDHB基因突变）、Ⅱ型（编码E2亚基的DBT基因突变）、Ⅲ型（编码E3亚基的DLD基因突变），Ⅳ型和Ⅴ型分别为特异性激酶和磷酸酶基因突变型。迄今有关BCKDHA、BCKDHB、DBT的基因突变报道已有150余种，DLD基因突变报道较少。不同种族存在不同的热点突变，孟诺派教徒人群最常见突变为BCKDHA基因c.1312T＞A（P.Y393N），我国报道的4种新突变为c.308T＞C、c.562G＞T、c.1279C＞G、c.1280-1291del12。

症状

1、经典型

最常见，约占75%，酶的活性低于正常的2%。患儿出生时大都正常，生后12～24时出现尿液或汗液有特殊气味（枫糖浆味）；生后2～3天出现酮尿、兴奋和喂养困难；生后4～5天出现反应差、呕吐、嗜睡、间歇性呼吸暂停、角弓反张、惊厥、肌张力增高、下肢呈剪刀样交叉，刻板动作如击剑样和踏车样动作等脑病表现。如未得到及时治疗可于生后7～10天发生昏迷、中枢性呼吸衰竭，多在生后几周内死亡。

2、轻型

症状较经典型轻，症状持续，尿有异味，较少出现急性代谢紊乱危象，神经系统症状常不明显，多数在婴儿期至学龄期前现智能落后。

3、间歇型

发病晚，多为较大儿童和成人在应急情况下如感染或手术时诱发发作，症状轻于经典型。可在一次轻度感染中突然出现昏迷、惊厥甚至死亡。少数出现智能低下。

4、维生素B₁有效型

患儿经大剂量维生素B₁治疗后，临床症状明显改善，血亮氨酸及缬氨酸水平下降大于30%。

5、脂酰胺脱氢酶缺陷型

该型很罕见，可伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟、肌张力低下等。

并发症

患者因呕吐，可造成严重脱水，导致酸中毒。应积极治疗原发病及时正确治疗脱水酸中毒。

实验室检查

1、尿液检查

患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的α-酮酸，故有枫糖臭味。Podebrad等对7例病人尿标本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法（enautio-MDGC-MS）检查，尿中有臭味的物质为4，5二甲基-3羟-2（5H）-呋喃酮[4，5dimethyl-3-hydroxy-2（5H）-furanone]，又名Sotolone。

（1）测定支链氨基酸（包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸）

从尿中排出的相应酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸（2-oxoacid4-methyl-2-oxopentenoate，KIC）、3-甲基-2-酮丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate，KIV）、（S）-（SKMV）、和（R）-3-甲基-2-酮戊酸[（R）-3-methyl-2-oxopantanoate，R-KMV]。Schadewaldt等对10例患典型枫糖尿病的血和尿分别测定其中的各组分浓度，结果表明前述各支链氨基酸从尿中排出的相应代谢产物从低到高依次为KIC（0.1%～25%）、KIV（0.14%～21.3%）、SKMV（0.26%～24.6%）和R-KMV（0.1%～35.9%），尿中排出的游离支链氨基酸则很少。

（2）尿酮酸定性测定

新鲜尿标本加入几滴二硝基苯肼和0.1NHCl可产生黄色二苯肼沉淀即为阳性。

2、血液检查

（1）血中支链氨基酸测定

用自动氨基酸分析仪或离子交换色层析或串联式质谱荧光分析检测法可直接测定血中支链氨基酸浓度，包括亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸和缬氨酸。由于BCKD复合体活性减低或缺如，这些支链氨基酸在血中浓度都升高，其中特别是亮氨酸升高比其他3种支链氨基酸更明显。在正常人血中别异亮氨酸的量很少，在本病中则有升高。因此测定血中别异亮氨酸水平具有诊断意义。

（2）血浆支链氨基酸代谢产物的测定

本病血浆中5-和3-甲基-2酮戊酸对聚体是升高的。

3、血浆氨基酸昼夜变化

本病患者在禁食状态非支链氨基酸由于氨基酸氧化速率比蛋白质裂解速率大，支链氨基酸由于特异性代谢阻断，故支链氨基酸有净得，血液中水平增高。这种在禁食和进食状态下血浆氨基酸的昼夜变化是本病的代谢特征。

诊断要点

1、由于经典型患儿新生儿期常出现反应差、嗜睡等非特异性症状，且病情危重，进展迅速，每例患儿都有可能出现急性发作和昏迷，导致死亡或引起神经损伤。存活者常遗留永久性神经损伤及严重的智力障碍。故早期诊断及治疗尤为重要。因此，如新生儿期岀现嗜睡、喂养困难，并出现惊厥、肌张力增高等神经系统症状，尿中焦糖样异味，酸中毒不易纠正，颅脑磁共振检查提示脑水肿、脑白质信号异常等，应高度考虑到本病的可能性。

2、对于临床疑似病例应进行串联质谱仪检测患儿血中氨基酸水平，如亮氨酸（含异亮氨酸）显著增高，可达正常参考值上限18倍以上；尿气相色谱-质谱检测尿中α-酮酸、2-羟基异戊酸、2-酮异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸及乙酰甘氨酸显著高于正常参考值。

3、近10余年开展的串联质谱技术及气相色谱-质谱技术，可通过检测血滤纸片中氨基酸水平及尿有机酸水平用于氨基酸、有机酸及脂肪酸氧化代谢病的筛查及诊断，使这些疾病得到快速诊断。但由于串联质谱仪无法区别同分异构体，故不能区分亮氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸，检测结果为3种物质之和，所以通过串联质谱检测干血滤纸片结果，无法区别经典型与变异型患儿。变异型患儿亮氨酸水平正常，别异亮氨酸水平增高，与经典型在治疗方面有很大差别。最新报道利用血浆液相色谱-串联质谱技术可以克服这一缺陷，提高串联质谱仪的灵敏度。此外，用气相色谱-质谱技术检测干血滤纸片中的氨基酸水平，可以选择性识别亮氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸，可以显著提高检出率并可以有效监测治疗患儿的各项指标。

4、MSUD患儿血氨基酸分析显示BCAA水平增高，如能测定别异亮氨酸增高更具有诊断价值，血浆中别异亮氨酸＞5μmol/L对于诊断本病具有特异性。经典型患儿血浆中亮氨酸水平明显增高，同时伴有其他必需及非必需氨基酸水平降低。通过串联质谱方法检测血滤纸片中氨基酸水平及相关氨基酸之间的比值，可早期筛查MSUD。本病患儿血液中支链氨基酸及其α-酮酸可由尿液排出，α-酮酸在尿液中形成α-羟酸，尿样中可出现异常有机酸包括2-酮异己酸，2-酮异戊酸，2-酮-3-甲基戊酸等。正常人尿液中不存在这几个异常有机酸或低于检测极限。利用尿气相色谱质谱（GC-MS）技术可检测尿中有机酸，它们的大量出现即可诊断为MSUD。

5、对MSUD患儿进行基因诊断及相关蛋白质晶体结构分析，可以预测疾病的严重程度，并为有再生育要求的患儿父母进行产前诊断提供帮助。

鉴别诊断

低血糖

经典型MSUD患儿常见低血糖，然而纠正低血糖并不能改善临床情况。确诊有赖于氨基酸分析，显示血浆中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸及别异亮氨酸水平显著升高，而丙氨酸水平下降。

治疗

（一）治疗

1、经典型患儿需要早期治疗，强调诊断后立即干预，从而改善其预后。本病的治疗原则是以限制天然蛋白质摄入、同时给予不含缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸的特殊配方奶粉喂养，可减轻或缓解脑损伤。同时监测血氨基酸水平，适当补充母乳，以防止氨基酸缺乏引起的慢性神经递质不足，并导致神经认知功能障碍。应保持血亮氨酸水平为100～300μmol/L，可给予亮氨酸60～90mg/（kg·d）、异亮氨酸和缬氨酸40～50mg/（kg·d），以及其他必需氨基酸。若支链氨基酸大量堆积，急性代谢失代偿时可行持续血液透析。

2、对于维生素B₁有效型患儿需要给予大剂量维生素B₁口服，剂量200～300mg/（kg·d），分2～3次口服。急性期限制天然蛋白质摄入，每日＜1.5g/kg，同时给予特殊奶粉治疗，每日总蛋白量2.0～3.0g/kg；左旋肉碱100～300mg/（kg·d），静脉滴注或口服。

3、近年有研究尝试肝移植治疗。利用MSUD动物模型进行肝细胞移植后无需限制氨基酸饮食，避免发生急性代谢失代偿，对神经系统症状有定的改善作用。

（二）预后

由于本病是致死、致残的遗传性疾病，治疗困难，且预后不良。因此对新生儿进行血串联质谱的筛查有利于本病的早期诊断，早期进行饮食和治疗干预，改善患儿预后。

日常护理

家属应对患儿耐心、细心看护，发现症状及时通知医生或就诊。

防治措施

1、新生儿筛查

达到早期诊治的目的。日本、美国、欧洲的一些国家把MUSD作为新生儿筛查项目。以往采用Guthrie细菌抑制法测定滤纸干血斑中的支链氨基酸含量。近来有报道用高效液相层析（HPLC）方法或串联质谱仪进行滤纸干血斑中多种氨基酸的分析，以进行MUSD及其他氨基酸代谢病的筛查。规定凡新生儿生后24h血亮氨酸浓度超过305μmol/L（4mg/d）就要召回复查，有人甚至认为高于153μmol/L（2mg/d）就有MSUD的危险。

2、产前诊断

可通过孕中期羊膜穿刺，测定羊水细胞的酶活性，也可采用基因诊断的方法进行产前诊断。