儿童染单纯疱疹病毒（herpesvirus，HSV）感染是儿童常见的病毒性感染疾病，常累及全身多数器官，预后严重。新生儿宫内感染HSV，病毒可经血液循环经胎盘感染胎儿，引起胎儿发育障碍而致流产，感染中枢神经系统致小头畸形、脑钙化。出生时或出生后获得性单纯疱疹病毒感染可引起播散性单纯疱疹病毒病或单纯疱疹病毒性脑炎又或者是仅累及皮肤、眼睛和口腔的婴儿皮肤念珠菌病。

流行病学

HSV（单纯疱疹病毒）在体内的进展是与宿主状态有极其密切的关系。约85%的病例为亚临床感染，即使在出现临床表现的病人中，也只有极少数患者诉有不适。原发或复发感染者偶可引起家庭或社区内小规模口腔炎流行，有文献报道在孤儿院、日托所有类似病例。HSV也可通过手指直接接触引起疱疹性甲沟炎；接触性体育运动（如橄榄球、摔跤）可引起运动员剑突部疱疹。医院内传染少见。潜伏期2～12天（平均6天）。传播似乎由两种因素决定：机体的紧密接触和体表创伤如出牙和皮肤损伤。

中下阶层人口人群HSV抗体检出率较高，与居住条件密集有关。两型HSV的流行病学也不同。在低收入人群中，多数婴儿在生后头6个月内有通过胎盘的母体抗体存在，1～4岁后抗体再度迅速增高，而此时以HSV-Ⅱ抗体为主。30%的在读大学生HSV-Ⅰ抗体阳性。最近一次血清学研究指出美国HSV-Ⅱ抗体阳性率已上升至21.7%。在成人中，HSV-Ⅱ抗体阳性者60%为中下阶层人群，高阶层占10%～30%，尼姑仅占3%。每年有近1%的HSV-Ⅱ阴性人群因其性伴侣HSV-Ⅱ阳性而被传染。全美近2%的孕妇在其怀孕的9个月中受到一次HSV新感染。

大多数人一旦感染后在神经元神经中枢呈潜伏状态，持续带病毒且血液中的抗体维持于一个恒定水平。在原发感染后，最初的抗体水平会下降，在抗体水平达到稳定之前，有些病人会有多次亚临床复发感染的情况。病毒携带者可在无任何临床症状情况下播散病毒。无症状成人中有1%～2%咽喉部可分离到HSV。

临床类型和分类

1、根据感染方式可分为：

（1）先天性HSV感染：出生时或出生后不久出现全身分布的水疱样皮疹，可表现为大疱和皮肤瘢痕。

（2）获得性HSV感染

①播散性HSV病：累及多器官的全身播散性疾病，包括肺、肝、肾上腺、皮肤、眼和（或）脑。约有20%的播散性HSV病新生儿在整个病程中不发生皮肤疱疹。出生后10～12天出现症状。

②CNSHSV病：累及中枢神经系统，伴或不伴皮肤损害，常发生于出生3～30天内的新生儿，平均生后1619天出现症状。

③婴儿皮肤念珠菌病：仅累及皮肤、眼睛和口腔。

2、根据感染的类型可分为：

（1）原发感染：原发感染指血清内HSV阴性的易感者，初次接触病毒所引起的感染，大多为亚临床感染，也常可有浅表部位局灶性病变并伴程度轻重不一的全身反应。在新生儿、免疫功能抑制者、极度营养不良要儿，常无浅表感染症状而可发生严重的全身感染。HSV感染后机体可产生循环抗体及细胞免疫应答。

（2）非原发性首次感染：是人体对一种类型HSV（如HSV-Ⅰ）产生特异性免疫后继而为另一类型HSV（如HSV-Ⅱ）感染，这类感染通常比原发感染要轻。若非原发性首次感染发生在临近分娩的妇女，所产生的新生儿因缺乏特异性抗体而导致严重感染。

（3）复发感染：指机体产生循环抗体后，病毒以潜伏状态存在宿主体内而形成潜伏感染，当人体受到各种非特异性刺激如外环境改变（如寒冷、紫外线）或内环境改变（如月经、发热、情绪紧张）时，潜伏的病毒被激活，转为急性发作。总体而言，这类病变多局限于某部位，不伴全身反应。但对于免疫功能低下，尤其是T或NK淋巴细胞缺乏者，若不予治疗，感染可扩散。病毒反应也可不表现任何临床症状，而只是无症状的排放病毒。

病因与发病机制

（一）病因

HSV是含双链DNA的包膜病毒。病毒核衣壳为立体对称20面体，核衣壳周围有一层脂蛋白包膜，包膜上含有多种病毒糖蛋白（如糖蛋白B、C、D、E、G、I、J、K、Ⅰ），这些糖蛋白参与病毒体和靶细胞之间的联系，同时又诱导宿主产生体液免疫及细胞免疫反应。HSV在人和非人的细胞系列中快速生长，并引起具特征性的细胞病理。因HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ的DNA有同源性，故存在交叉免疫反应。而通过DNA分析法（限制内切酶分析）、市售的标记各种荧光素的特异性单克隆抗体以及酶联免疫吸附测定（ELISA）可将两型病毒加以区分。一些与病毒DNA合成密切相关的酶，如胸苷激酶、DNA聚合酶，已被视为抗病毒制剂的靶子。

（二）发病机制

HSV是一种脱氧核糖核酸病毒，完整的HSV病毒颗粒呈球形，直径为120～150nm，病毒核心部分由双股DNA和蛋白质构成，外有蛋白质外壳，由162个壳微粒组成六角形立体对称的20面体，最外一层为包膜，由糖蛋白和脂肪组成。HSV分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型主要由呼吸道传播，引起宫内感染，Ⅱ型主要由性传播，可引起母体生殖器官疱疹。

发育期脑组织中神经干细胞、神经祖细胞对部分病毒感染存在易感性，导致神经元功能障碍和细胞丢失。近年研究表明，除HSV直接损伤神经细胞外，脑组织的免疫反应中细胞因子也参与了脑细胞损伤的过程，引起胎儿的全身炎症反应综合征，炎症反应可能直接影响未成熟的大脑，导致胎儿脑灌注不足，造成缺氧缺血性脑损伤，发生中枢神经系统炎症。小剂量致炎物质即可引起胎儿脑组织中表达IL-1β、TNF-α、COX-2的microRNA增加及Toll样受体（TLRs）的激活，从而转录激活一系列细胞因子、趋化因子，如IL-6，TNF-α等，导致由小胶质细胞、星形胶质细胞等所组成的先天固有免疫应答激活，增加血脑屏障对T细胞的通透性，增强脑组织的免疫应答，产生更多促炎、抗炎因子；小胶质细胞表面和细胞内存在天然的模式识别受体，能识别病毒基因序列，识别病毒信号，产生炎症因子和抗炎因子。脑组织缺氧激活白细胞，可诱导产生氧自由基、炎症因子等，从而致神经细胞二次损伤，影响神经再生和分化。神经细胞损伤后小胶质细胞可迅速增殖变化成吞噬细胞样形态，同时增强炎症细胞因子的表达，且可迅速产生IL-1～IL-15、TNF-α、INF-γ等大量炎症细胞因子，同时还激活其他免疫细胞，引起脑细胞损伤。此外，凋亡与抗凋亡机制及其介导的氧化损伤均在HSE的发病中起重要作用。

症状

1、先天性HSV感染：表现为全身分布的水疱样皮疹，可表现为大疱和皮肤瘢痕。中枢神经系统畸形如小头、脑积水、无脑儿等，约15%的患儿出生时存在颅内钙化灶。可伴脉络膜视网膜炎和小眼畸形。其他表现如宫内发育迟缓、肢体发育不全、皮肤发育不全、皮肤色素异常、皮肤溃疡、肝脾肿大、视神经萎缩、视网膜发育不全、持续性眼内胎儿血管、角膜混浊和白内障等。约30%在新生儿期有惊厥，死亡率40%，存活者1/2有遗留远期残疾，如精神运动发育迟缓、癫痫发作、痉挛状态、眼盲或耳聋。

2、获得性HSV感染

①播散性HSV感染：表现为病毒性脓毒症，肺、肾上腺、胃肠道、肝脏、胰腺和肾脏都可受累，呼吸衰竭、肝功能衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）为常见死亡原因。用阿昔洛韦治疗后死亡率下降至55%，存活者25%有严重的神经系统损害。

②CNSHSV病：体温不稳定、拒食、呼吸暂停、昏睡、激惹、震颤、惊厥（局灶性或全身性）、前自饱满紧张。其他感染表现为疱疹性结膜炎、角膜炎、黄疸、发绀、呼吸窘迫及循环衰竭。60%～70%的患儿在病程中出现皮肤疱疹。没有皮肤损害而有明显的中枢神经系统症状者需与新生儿败血症、其他病毒及细菌感染鉴别。新生儿HSV病可累及脑的任何部位，且常常是多部位的，与新生儿期以后起病的单纯疱疹脑炎所见的以颞叶为主的损害不同。

③婴儿皮肤念珠菌病的临床表现：

A、皮肤黏膜：80%～85%有疱疹，成串或分散出现，常见于头部及面部，全身皮肤可有，偶见出血及紫癜而无疱疹，疱疹直径可＞1mm，基底为1～2mm红斑样皮疹，皮疹多数日内消失，少数反复发作数周甚至数年。

B、眼：常表现为角膜炎、结膜炎、脉络膜视网膜炎等，重者可因角膜受损形成瘢痕脉络膜、视网膜瘢痕、白内障或视神经萎缩而导致失明。

C、口腔黏膜：可单独出现或伴随其他损害出现，表现为口腔黏膜、舌咽部黏膜反复出现疱疹溃疡。

并发症

实验室检查

1、血清中抗体检测

可用多种免疫学方法检测患儿血清中HSV抗体，IgG抗体可通过胎盘由母亲血中获得，当恢复期血清中IgG抗体效价高于急性期4倍以上时有诊断价值。IgM可以反映新生儿的感染情况，但因绝大多数新生儿HSV感染都是在出生时获得，IgM阴性不能排除新生儿HSV感染。

2、镜检及其他试验

刮取水疱或溃疡边缘的细胞涂片、染色作镜检，可见核内包涵体及多核巨细胞；双份血清抗体检查可见痊愈期抗体滴度超过急性期4倍以上；

用抗膜抗原荧光抗体试验（FAMA）、免疫黏附血凝试验（IAHA）及酶联免疫吸附试验（ELISA）检测HIV-IgM抗体。也可利用免疫技术或电镜证实病原体。有条件的可作病毒分离。

诊断要点

新生儿期出现HSV感染的全身症状，如发热、黄疸、疱疹性皮疹，伴中枢神经系统受累表现，如双亲有生殖器疱疹病史，则诊断并不困难。临床有少数不具典型皮肤损害的，为明确诊断应做相应的HSV感染的实验室检查。

诊断具备以下几点中的任何两点，诊断即可成立：

1、临床表现符合。

2、分离到病毒。

3、有特异性抗体出现。

4、刮下物、脑脊液或活检组织中有特征性细胞、组织学变化、病毒抗原或HSV的DNA。HSV脑炎的脑脊液可有HS抗体增高，但这只发生在疾病晚期，仅对回顾性诊断有帮助。血清学的变化（4倍增高或血清由阴性转成阳性）常在诊断和治疗关键时期之后才发生。HSV复发感染者血清抗体往往不会有对诊断有帮助的增高，新生儿或严重免疫功能抑制的患儿原发感染时不能产生相应抗体。

鉴别诊断

1、疱疹性咽峡炎

由肠道病毒感染所致，流行于夏秋季，临床表现以骤起高热、拒食、流涎与吞咽时疼痛为主，偶见呕吐与腹泻，其口腔病变主要出现在咽颊及软腭，可与单纯疱疹鉴别。

2、传染性脓疱病

属细菌性皮肤病，由金黄色葡萄球菌所致者较多。接触传染力极强，易自身接种及互相传染。好发于面、颈、四肢等暴露部位，初起红斑，很快成为疱疹，疱壁极薄，疱液透明很快转为混浊成为脓疱，脓疱破裂渗出脓液，疱底露出糜烂面，脓干结黄痂，层层堆积。痂落后留淡色素沉着，不久退去，无疤。

治疗

（一）治疗

1、抗病毒治疗：目前推荐治疗新生儿HSV中枢神经系统感染的首选药物为阿昔洛韦，其治疗作用与其特异性抑制HSV的复制和中断病毒DNA链的延伸作用、降低病毒负荷量有关。静脉滴注阿昔洛韦20mg/kg，q8h，每次滴注时间在1小时以上，连用21天。在疗程结束时复查腰穿，必要时治疗至脑脊液中HSV-DNA转阴性。治疗期间，需一周两次监测白细胞、中性粒细胞计数。暂不推荐在新生儿HSV病的急性期静脉用药之后常规口服阿昔洛韦。

2、免疫治疗：干扰素与细胞受体结合后，可诱生出抗病毒蛋白、蛋白激酶等，抗病毒活性广而对宿主细胞的损害极小，此外还具有免疫调节功能。静脉用大剂量免疫球蛋白，与免疫抑制和免疫调节双重作用有关。

3、糖皮质激素：由于皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，可能会导致病毒的复制和扩散，因此临床治疗上仍有争议。

4、对症支持治疗：主要包括维持营养、保持水电解质平衡、保持呼吸道通畅、预防和控制继发感染；对于高热、抽搐、精神症状和颅内压增高的患儿，可分别予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压等治疗。

（二）预后

抗病毒药物的出现，对累及CNS的患儿神经发育结局的改善不明显。CNSHSV病存活者神经发育正常的比例在抗病毒药物治疗前后几乎没有改变。治疗开始时或前存在惊厥的预后不良。而播散性新生儿HSV病存活者神经发育正常的比例已从抗病毒药物应用前的50%增加至现在的83%。

日常护理

单纯疱疹病毒感染患儿皮肤黏膜出现红斑、簇集性水疱，同时伴有灼痛感。在日常生活中应对已经出现及潜在健康问题及时发现及处理，为其提供相应的生理、心理、社会家庭的照顾。

1、心理护理

由于疾病的困扰，使家长产生焦虑烦躁的情绪，患儿产生恐惧心理。家长应注意调整好自己的心态，日常生活中与患儿沟通时要有耐心，和蔼可亲。家属在医生的帮助下了解疾病的相关成功案例，树立信心，消除焦虑情绪。日常生活中，多给予患儿关心爱护，帮助他们消除恐惧，积极配合治疗。

2、用药护理

患者家属应谨遵医嘱给患儿使用抗病毒药物，不可自行增减药量或滥用其他药物。局部皮损可遵医嘱使用抗病毒药膏外涂。

3、饮食护理

单纯疱疹患儿饮食宜清淡，忌辛辣等刺激性食物，多饮水。

4、生活管理

养病期间注意选择安静的生活环境，保持适宜的室内温度和湿度，避免光线过强。注意患儿口腔、眼周及皮肤清洁。

5、病情监测

患儿家属应密切注意小儿皮肤红斑、水疱分布的部位、面积大小，观察有无破溃、糜烂，破溃处有无感染，询问患儿皮损有无瘙痒、灼痛等及其严重程度。若经治疗以上症状无好转，应及早入院治疗。

6、复诊须知

本病有一定的自愈性，当水疱破溃后可结成干痂，痂皮最后都能自然脱落，一般不会留下瘢痕。但是患者家属不能因此掉以轻心，患儿家属应密切关注患儿的病情，若症状、皮损加重，应及时复诊和入院治疗。

7、注意事项

注意个人卫生，不要公用餐具、牙刷、唇膏等生活用品，接触皮损前后要洗手，避免病毒扩散。患儿发病时，避免亲吻等行为。

防治措施

1、鉴于新生儿HSV感染的高死亡率和严重后遗症，对于母亲为HSV感染或母亲生殖道有疱疹样损害的新生儿，某些临床情况需要在HSV感染确诊之前就开始静脉阿昔洛韦治疗，以抑制病毒的急性复制和预防中枢神经系统感染。

2、出生时有症状，但又无法及时确诊的新生儿，予预防性抗病毒治疗，根据实验室检查决定阿昔洛韦应继续治疗或是停药。早期HSV培养阳性的无症状新生儿，较早的阳性结果也可能是污染，而非真正的感染。

3、新生儿出生后应避免和有活动性HSV感染的医护人员、亲属及新生儿接触，有HSV感染的新生儿应与其他新生儿隔离。

4、应用IVIG被动预防新生儿感染HPV效果尚不肯定。许多类型的HPV疫苗尚在研究之中，尚未用于临床，包括亚单位疫苗、DNA疫苗。