早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）是指胎龄少于32周、体重不足1600g的早产儿视网膜发育不成熟，生后视网膜新生血管及纤维组织增生，最终导致的小儿视力障碍，也称为晶体后纤维增生症。研究表明，本病与早产、低出生体重以及吸高浓度氧气有密切关系，晶状体后纤维增生症是严重ROP的晚期瘢痕改变。

流行病学

本病绝大多数见于胎龄少于32周、体重不足1600g的早产儿，也偶见于超过上述体重的足月产儿（所谓早产儿含有产期提前、婴儿未成熟2个意义）。病变活动期的发病率为早产儿的10%～20%，最后纤维膜有残留者则为早产儿的3%左右。性别无明显差异，双眼受害，但轻重可以不等。

1991年美国多中心ROP研究小组调查4099例出生体重＜1250g早产儿，有65.8%发生ROP，2237例出生体重＜1000g中发生率81.6%，3821例胎龄＜32周的早产儿，68.5%发生ROP。国内报道149例极低出生体重儿40%发生ROP，500～750g的早产儿中86%发生ROP。总的看来，出生体重越低，胎龄越小，ROP的发病率越高。

临床类型和分类

按视网膜病变严重程度将ROP分为1～5期：

Ⅰ期：视网膜后极部有血管区与周边无血管区之间出现一条白色平坦的细分界线。

Ⅱ期：白色分界线进一步变宽且增高，形成高于视网膜表面的嵴形隆起。

Ⅲ期：嵴形隆起愈加显著，呈粉红色，此期伴纤维增殖，进入玻璃体。

Ⅳ期：部分视网膜脱离，根据是否累及黄斑可分为a、b两级。Ⅳa为周边视网膜脱离未累及黄斑，Ⅳb为视网膜脱离累及黄斑。

Ⅴ期：视网膜全脱离，常呈漏斗型，可分为宽、窄、前宽后窄、前窄后宽4种漏斗型。此期有广泛结缔组织增生和机化膜形成，导致晶状体后纤维膜。

病因与发病机制

（一）病因

1、早产低出生体重

ROP发病因素很多，但目前一致公认早产低体重是发生ROP的根本原因：胎龄越小，体重越低，视网膜发育越不成熟，ROP发生率越高，病情越严重。研究显示，出生体重＜750g，750～999g，1000～1250g早产儿ROP发生率分别为90%、78.2%、46.9%；胎龄≤27周、28～31周、≥32周早产儿ROP发生率分别为83.4%、55.3%、29.5%。

2、基因与遗传因素

研究发现，有些早产儿即使不吸氧也发生ROP，而有些早产儿即使较长时间吸氧也不发生ROP，提示ROP的发生有明显个体差异，可能与特殊基因有关。

3、吸氧

早产儿由于肺发育未成熟，依靠吸氧才能维持生命，但吸氧与ROP密切相关，早产儿各器官发育未成熟，早产儿视网膜血管对氧极为敏感，高浓度可使视网膜血管收缩，引起视网膜缺氧，诱导产生血管生长因子，导致新生血管形成。吸氧是否会导致ROP取决于多个因素，包括吸氧浓度、吸氧时间、吸氧方式、动脉氧分压的波动及对氧的敏感性等。

（1）吸氧浓度：在宫内环境相对缺氧，生后空气环境氧浓度较高。早产儿吸氧浓度越高，ROP发生率越高，但目前很难确定吸氧浓度超过多少更易发生ROP。

（2）吸氧时间：研究显示吸氧时间越长，ROP发生率越高，但有些早产儿吸氧数天就可以发生ROP，有些早产儿吸氧数月也不一定发生ROP，有报道显示发生ROP早产儿平均吸氧时间为（69±44）天，没有ROP吸氧时间为（39±30）天（P＜0.0001）。

（3）吸氧方式：研究显示不同吸氧方式对视网膜血管发育产生不同的影响，吸入氧浓度波动较大、吸入高浓度氧后突然停氧，导致动脉血氧分压波动越大（尤其是生后2周内），对ROP的进展起重要作用，ROP的发生率越高，程度越重。

4、贫血和输血

早产儿贫血发生率较高，经常要输血。有研究显示贫血和输血与R0P的发生发展有关，出生体重＜1500g早产儿中未发生ROP者与发生ROP者的输血次数明显不同（1：7），发生ROP1～3期与ROP阈值病变的早产儿输血次数不同（6：16）。

5、代谢性酸中毒

研究显示代谢性酸中毒是ROP的危险因素之一。酸中毒可引起新生儿视网膜新生血管形成，酸中毒持续时间越长，新生血管形成发生率越高，酸中毒持续1、3、6天，视网膜新生血管形成发生率分别为34%、38%、55%，在酸中毒后2～5天发生率最高。

6、其他

反复呼吸暂停、感染，PaCO₂过低也是ROP的危险因素。

（二）发病机制

早产儿视网膜血管发育未成熟，在血管进一步成熟过程中，由于代谢需求增加导致局部视网膜缺氧，在各种高危因素作用下，使发育未成熟的视网膜血管收缩、阻塞，视网膜血管发育停止，导致视网膜缺氧。视网膜缺氧可继发血管生长因子大量产生，从而刺激新生血管形成，最终导致ROP。因此，ROP的发生可分为两个阶段：第一阶段，视网膜血管阻塞或发育受阻、停止；第二阶段，视网膜缺氧继发新生血管形成，新生血管均伴有纤维组织增殖，纤维血管膜沿玻璃体前面生长，在晶状体后方形成晶状体后纤维膜，膜的收缩将周边部视网膜拉向眼球中心，引起牵引性视网膜脱离，使视网膜结构遭到破坏，最后导致眼球萎缩、失明。

1、视网膜新生血管形成

视网膜新生血管形成在ROP发病机制中起主导作用，视网膜缺氧是导致新生血管形成的关键因素。由于早产儿视网膜存在无血管区而发生缺氧，缺氧可诱导视网膜产生血管生长因子，进而刺激新生血管形成。新生血管形成是一个复杂的、众多血管因子之间相互作用、相互调节的结果。体外研究表明，新生血管形成主要包括以下步骤：血管基底膜酶降解，内皮细胞趋化、迁移、有丝分裂，内皮细胞和周细胞相互作用，形成血管管腔和新的基膜。其中，内皮细胞起主导作用。

2、参与视网膜新生血管生成的因子

现已发现多种因子参与新生血管生成，其中促进血管增生的因子有：血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子1、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、表皮生长因子、血小板衍生的血管内皮生长因子、β-转化生长因子、血管促白细胞生长素等。抑制血管增生的因子有：色素上皮衍生因子、一氧化氮等。当血管生成物质与抗血管生成物质达到平衡时，血管生成的“开关”关闭；若这一平衡被打破，血管生成物质占优势，“开关”打开，于是血管生成。

症状

1、发病对象

早产儿ROP主要发生在出生体重＜1500g的早产儿，但体重1500～2000g早产儿也可发生ROP，发生率5%～7%，总体而言，体重越轻发生率越高。

2、危险因素

有以下危险因素病史者容易发生ROP，需密切注意，例如：缺氧、吸氧、反复呼吸暂停、机械通气、休克、贫血、输血、感染、酸中毒、母亲年龄＞35岁、多胎等。

3、发病时间

ROP绝大部分出现在矫正胎龄35～41周（高峰期为38.6周），最早为矫正胎龄31～32周。90%患者均在矫正胎龄44周以前出现。急进型ROP病程进展非常快，务必特别注意。

4、眼底检查

ROP临床表现主要是眼底视网膜的血管变化，通过眼底检查发现病变。根据ROP国际分类法，ROP眼底病变要确定眼底区城：

（1）按区域定位：将视网膜分为三区。

1区：以视盘为中心，以视盘到黄斑中心凹距离的2倍为半径的圆内区域。

2区：以视盘为中心，以视盘至鼻侧锯齿缘距离为半径，1区以外的区城。

3区：2区以外的膜侧半月形区域，是ROP最高发的区域。

（2）按时钟钟点定位病变范围：将视网膜按时钟钟点分为12个区域计算病变范围。

5、一些特定病变

（1）附加病变：后极部视网膜血管怒张、扭曲，或前部虹膜血管高度扩张。附加病变是ROP活动期指征，一旦出现常意味预后不良。存在附加病变时在病变分期的数旁写“+”，如3期+。

（2）阈值病变：指3期ROP，位于1区或2区，新生血管连续占据5个时钟范围，或病变不连续，但累计达8个时钟范围，同时伴附加病变。此期是早期治疗的关键时期。

（3）阈值前病变：包话2种情况。若病变局限于1区，ROP可为1、2、3期。若病变位于2区，有3种可能：2期ROP伴附加病变；3期ROP不伴附加病变；3期ROP伴附加病变，但新生血管占据不到连续5个时钟范围或不连续累计8个时钟范围。

（4）Rush病变：ROP局限于1区，新生血管行径平直。Rush病变发展迅速，一旦发现应提高警惕。

（5）退行期：大多数患儿随年龄增长ROP自然停止，进入退行期。此期特征是嵴上血管向前面无血管区继续生长为正常视网膜毛细血管，嵴逐渐消退，周边视网膜逐渐透明。

并发症

当晶状体后血管膜过度增生，可使晶状体后囊破裂，形成白内障。

实验室检查

病理检查：血管关闭产生于过度吸氧时期。其后的活动增殖期最早的改变是：在视网膜神经纤维层出现毛细血管的内皮增殖小结，血管常呈小球状，其周围可有纺锤状间叶细胞增殖，以致神经纤维层变厚，有时可有小出血及水肿。随着病变发展，神经纤维层进一步增厚，新生的毛细血管芽穿破内界膜达视网膜表面，严重者可进一步进入玻璃体，可在其中继续生长成血管纤维膜，产生出血或牵引性视网膜脱离。

到晚期，在晶体后可见不同程度的血管纤维膜形成，此膜与视网膜之间有许多纤维条索相连。轻者可没有视网膜脱离，重者可以全视网膜脱离并与晶体后纤维膜粘连在一起。此外还可出现虹膜周边前粘连、后粘连、瞳孔膜形成以及继发性青光眼之改变。在很晚期的病人，仅就组织切片已很难诊断是晶体后纤维增生症，常被误诊为假性胶质瘤、Coats病等。但如果在周边视网膜发现无毛细血管区，则可作为重要诊断依据。

诊断要点

1、早产儿、低出生体重儿。

2、间接眼底镜或眼底数码相机检査提示视网膜血管病变。

鉴别诊断

1、视网膜血管发育不良

此病是由视网膜先天发育不良所致，多为白人男孩，足月儿围生期正常，出生体重正常。双眼底改变对称性，该病60%可有玻璃体纤维条索，50%有视网膜脱离伴晶状体后纤维膜形成，最终视力极差。

2、原始玻璃体残存增生症

由于玻璃体血管未退净，导致视网膜增生、皱襞。患儿多无早产史，多单眼发病，眼底无ROP的血管改变，晶体后残存的原始玻璃体增生呈灰白色。

3、先天性白内障

表现为白瞳症，但该病的混浊在晶体内，而ROP混浊在晶体后。

4、遗传性疾病

（1）家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）：眼底改变与ROP类似，较难鉴别。该病为常染色体显性遗传，有家族史，病变呈慢性过程，无早产、吸氧史。

（2）色素失禁综合征：为X染色体连锁显性遗传病，男性患儿不能存活，存活者均为女性。双眼发病，眼底改变与ROP类似，但病变程度不对称，35%伴眼部其他异常表现。该病还有皮疹、牙齿发育异常及神经系统异常，如癫痫、智力发育延迟、痉挛性瘫痪，无早产史。

（3）Norries病：为X染色体连锁隐性遗传病，母亲为携带者，男婴患病。1/3者伴先天性盲、耳聋及智力异常。双眼发病，表现为牵引性视网膜脱离、周边部纤维膜形成。该病出生后不久即出现，进展极快。

5、炎症性疾病

（1）溶血尿毒综合征：眼部可出现广泛新生血管、渗出、视神经萎缩等改变，致永久性盲。但本病发生于正常人，且伴“三联征”——微血管溶血性贫血、血小板减少、尿毒症，可资鉴别。

（2）其他：周边部葡萄膜炎、弓形虫病等。

6、肿瘤

（1）视网膜母细胞瘤：晚期亦出现白瞳症，较难鉴别。但患儿多无早产，有家族史，超声波及CT检查见钙化灶及肿块可资鉴别。

（2）其他：视网膜和色素上皮联合的错构瘤、视网膜血管瘤等。

治疗

（一）治疗

在筛查过程中，一旦发现Ⅲ期病变，应及时开始治疗。目前国际上主要采用激光治疗和手术治疗，但激光和手术治疗对视网膜产生不同程度的破坏性，治疗后视网膜血管不再继续发育，从而导致视力受损。

1、药物治疗

ROP药物治疗主要是应用抗血管内皮生长因子抗体治疗ROP，目前美国FDA已批准4种抗血管内皮生长因子抗体药物可以临床使用：贝伐单抗、兰尼单抗、哌格太尼钠、阿柏西普。给药方法一般为玻璃体内注射。初步结果显示有较好疗效，但具体使用方法、指征、疗程、临床安全性等问题有待更多的临床证据。

2、激光光凝治疗

随着间接检眼镜输出激光装置的问世，光凝治疗早期ROP取得良好效果。与冷凝治疗相比，光凝对I区ROP疗效更好，对Ⅱ区病变疗效相似，且操作更精确，可减少璃体出血、术后球结膜水肿和眼内炎症。对阈值R0P首选光凝治疗，光凝在全麻下进行，通过间接检眼镜激光输出系统，在20D或28D透镜下进行，在视网膜无血管区施行800～2000个光凝点。以往用氦（Ar）离子激光治疗，但Ar激光属蓝绿光，易被眼球的其他结构吸收引起严重并发症，如角膜浑浊、术后白内障等。现多用二极管激光治疗，二极管激光属红光或红外光，穿透性强，不易被屈光间质吸收，并发症少。

3、冷凝治疗

研究表明，对阈值ROP进行视网膜周边无血管区的连续冷凝治疗，可使30%病例免于发展到黄斑部皱襞、后极部视网膜脱离、晶状体后纤维增殖等严重影响视力的后果。冷凝治疗通常在局麻下进行，亦可在全麻下操作，在间接眼底镜直视下通过结膜透入眼内施行40～50个冷凝点。目前ROP冷凝治疗的短期疗效已得到肯定，但远期疗效还有待进一步确定。

4、巩膜环扎术

如果阈值ROP没有得到控制，发展至Ⅳ期或尚能看清膜底的Ⅴ期ROP，采用巩膜环扎术可能取得良好效果。巩膜环扎术治疗ROP的目的是解除视网膜牵引，促进视网膜下液吸收及视网膜复位，阻止病变进展至V期。

5、玻璃体切除手术

巩膜环扎术失败及V期患者只能做复杂的玻璃体切除手术。术后视网膜得到部分或完全解剖复位，但患儿最终视功能的恢复极其有限，很少能恢复至有用视力。

（二）预后

1、视力减退

冷凝或激光治疗虽然可阻止ROP致盲，但付出的代价是使最佳视力受损，故对未到阈值ROP的轻-中度ROP应严密观察而不应过早积极手术。

2、视野缺损

由于冷凝或激光手术定位在周边部视网膜，因此不可避免地要影响到视野。冷凝治疗可使视野范围轻度缩小。

3、屈光异常

晚期ROP患者，40%近视＞－4.00D，60%近视迅速增加＞2.00D，35%有屈光参差，22%有弱视，47%有斜视，弱视者大多同时伴屈光参差和斜视。

4、其他

包括眼前节异常（如小角膜、前房变浅、闭角型青光眼）、白内障、黄斑变性、眼底色素改变、视网膜裂孔、孔源性视网膜脱离等。

日常护理

对早产儿须进行特别护理，专人负责，应特别注意下列情况：

1、环境舒适

灯光柔和，在保暖箱上盖深颜色的小被单，减少光线刺激。

2、减少不良刺激：

尽量减少不必要的操作，必需的操作尽量集中在一起进行。

3、消毒隔离

严格消毒各种仪器，各种操作要严格无菌。

4、仔细观察

每小时记录1次病情变化。

5、严密监护

随时监护TcSO₂、心率、呼吸、血压、血气分析、电解质等。

6、发育护理措施

对早产儿还要采取一些积极的发育护理措施，如肌肤抚触、被动运动操、视觉听觉刺激等。

防治措施

针对ROP病因和危险因素，采取相应的综合预防措施，对降低ROP发生率具有重要作用。

1、加强对早产儿各种合并症的防治

早产儿合并症越多、病情越严重，ROP发生率越高。加强对早产儿各种合并症的治疗，使早产儿尽可能平稳度过危险期，减少吸氧机会，可以降低ROP发生率。

2、规范吸氧

早产儿由于呼吸系统发育不成熟，生后常依靠吸氧才能维持生命。在吸氧时要注意以下问题：尽可能降低吸氧浓度；缩短吸氧时间；减少动脉血氧分压的波动。

研究显示，吸氧与ROP关系非常复杂，在不同时期会产生不同的作用，可产生多重作用或相反作用，许多环节还没有被认识，有待于进一步的动物实验及临床研究。面对这些矛盾在临床工作中最重要的是尽可能使患儿病情保持稳定，使动脉血氧分压保持稳定，既要避免长时间吸入高浓度氧，又要避免发生严重缺氧，规范吸氧非常重要。

3、其他

积极防治呼吸暂停，治疗代谢性酸中毒，预防贫血及减少输血，防治感染，防治PaCO₂过低。

ROP致病因素众多，发病机制非常复杂，目前还没有单一的预防手段。应采取综合性的预防措施，同时对高危病例进行规范的筛查，早期发现ROP病变及时行激光或手术治疗，避免失明。