核黄疸（或胆红素脑病）是未结合胆红素在基底神经节和脑干核沉积的一种神经综合征。核黄疸的发病是多因素的，涉及未结合胆红素水平、白蛋白和游离胆红素结合的水平、穿透血-脑屏障、神经对损害的敏感性等。疾病对血-脑屏障的破坏、窒息、其他因素和血-脑屏障渗透性成熟度的改变都会增加危险性。间接胆红素或游离胆红素在血中高于多少才会对婴儿造成毒性的精确值目前还无法预料，但在健康成熟儿如果血清水平＜25mg/dl且没有溶血存在很少发生核黄疸。当早期健康的母乳喂养的足月婴儿其胆红素超过30mg/dl时会发生核黄疸，胆红素值波动范围较大（21～50mg/dl）。核黄疸通常发生在生后的第一周内，但也可延迟至第2～3周。溶血（幼红细胞增多症）直接影响血清胆红素水平。造成毒性作用所需的时间仍不清楚。几乎没有证据提示在没有溶血的健康成熟儿，小于25mg/dl的未结合胆红素会影响儿童的IQ。但是，胎龄越小对核黄疸的敏感性就越高。特殊情况下，血清胆红素仅8～12mg/dl就发生核黄疸的VLBW病例显然与这些因素的累积有关。

流行病学

用病理学标准，未经治疗的溶血病和胆红素超过25～30mg/dl的所有胎龄婴儿中，有1/3将发展成核黄疸。未成熟儿高胆红素血症尸检核黄疸的发病率为2％～16％；并与溶血、喂养不足和G6PD酶缺乏等有关。

临床类型和分类

病因与发病机制

核黄疸产生原因至今仍未完全确定，但血内胆红素的浓度和核黄疸的发生有密切关系。其水平超过342～513μmol/L时，易发生核黄疸，但亦有报道达到684μmol/L而不产生核黄疸者，有些不到342μmol/L却发生了核黄疸，这与间接胆红素增高的水平有更重要的联系。由于非结合状态的胆红素是脂溶性，其浓度过高而不能被白蛋白所结合时，对新生儿的中枢神经是有毒性的。在正常婴儿，胆红素不能透过血脑屏障，当血脑屏障被损害时，胆红素白蛋白、间接胆红素脂肪酸复合物就有可能通过。透过血脑屏障的胆红素与含磷脂的神经细胞膜有很高的亲和力，由于脑基底核代谢最活跃，所以最易受损而被胆红素黄染。因早产儿的血脑屏障通透性较足月儿要高，故胆红素透过的几率更多，所以更易于发生核黄疸。除核黄疸是母婴血型不合溶血病的重要并发症外，新生儿伴有某些疾病也是发生核黄疸的原因之一。

当肝功能不全、白蛋白不足时（1g白蛋白能结合8.5～15mg胆红素），有部分胆红素未能被白蛋白结合，扩散到脑组织而产生核黄疸。

胆红素与白蛋白结合力与血液酸碱度和有机阴离子的关系密切。当缺氧时，其结合力明显降低，胆酸、脂肪酸、水杨酸盐、磺胺类、苯甲酸、新生霉素、苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、头孢菌素类、阴离子等都能从白蛋白上取代胆红素，使游离胆红素过高，易于进入神经细胞引起核黄疸。

细菌感染、药物（磺胺或维生素K等）、缺氧或窒息，这些因素可单独或同时并存，均可能降低血脑屏障的通透性，使间接胆红质易于通过血脑屏障而造成核黄疸。

脑组织的感受性有差异。核黄疸只在新生儿，特别是早产儿中发生，主要是其解剖生理不成熟的缘故，脑组织本身不成熟，易受损伤及缺氧的影响，因此早产儿的脑组织易受到胆红素的毒害。

由于新生儿结合胆红素能力不足，加上葡萄糖醛酸转移酶的部分缺乏，以及二磷酸尿苷葡萄糖醛酸的量有限，再加以上因素的综合作用，导致核黄疸的发生。

症状

1、成熟儿核黄疸的症状和体征通常出现在生后2～5天，未成熟儿延迟至第7天，但在新生儿期的任何阶段高胆红素血症都可引起该综合征。早期体征不明显，不易与败血症、窒息、低血糖、脑室内出血和其他急性全身性疾病相鉴别。初期体征多表现为嗜睡、纳差和Moro反射消失。以后病情逐渐加重腱反射消失、呼吸窘迫、足弓反张、前囟饱满、面部和肢体抽搐伴随尖叫。病情进展可出现痉挛和惊厥。手臂强直性外转、内旋、双拳紧握。后期很少僵化强直。

2、有严重神经体征的婴儿死亡很多，存活者损害严重，但也可痊愈或经2～3个月后仅有轻度异常。1岁后期足弓反张、肌肉强直、不规则的不自主运动和惊厥可以复发。第2年足弓反张和抽搐可减轻，但不规则的不自主运动、肌强直和某些婴儿肌张力低下可继续加重。到3岁常表现为完全的神经系统综合征，出现双侧舞蹈症样手足徐动与不自主的肌痉挛、椎体外系征、抽搐、智能缺损、讲话构音不能、高频听力丧失、斜视和眼不能向上运动。有些儿童出现椎体征肌张力低下、共济失调。轻度受影响的婴儿可仅有轻度至中度的神经肌肉不协调，部分失聪或“脑微小功能不全”，以上体征可单一或联合出现。这些情况也可能直到孩子入学才变得明显起来。

3、此外核黄疸的临床表现分阶段如下：

（1）第1期（警告期）：出现嗜睡及吸吮无力、精神蒌靡、呕吐、肌张力减低等非特异性症状，持续12～24小时。

（2）第2期（痉挛期）：痉挛、角弓反张和发热是临床主要表现痉挛为诊断胆红素脑病的重要依据。患儿两手握拳，双臂伸直、外展强直、头后仰、角弓反张，痉挛时可有体温升高。本期持续时间12～24小时，最长48小时。

（3）第3期（恢复期）：吸吮力及对外界反应逐渐恢复，呼吸好转，痉挛减轻或消失。持续时间约2周。

（4）第4期（后遗症期）：常在生后2个月或更晚出现，表现为永久性锥体外系神经异常，称为“核黄疸四联症”，即手足徐动、眼球运动障碍、听觉障碍、牙釉质发育不全。

并发症

实验室检查

血清胆红素浓度的测定：血清胆红素超过256.5μmol/L（15mg/dl）时，应密切监测胆红素浓度，同时注意神经系统症状体征的出现。

诊断要点

1、核黄疸多发于酸中毒，缺氧、窒息、低血糖、低蛋白血症、感染、饥饿、药物等均能促进核黄疸的发生。

2、大多在出生1～10天内发病，很少在12天以后，未成熟儿、低体重儿易患病，病死率很高，幸免生存者，常留神经系统后遗症。

3、根据核黄疸的不同阶段临床表现判断。

4、实验室检查血清胆红素在308～342umoL以上。

鉴别诊断

1、新生儿溶血症

生后24h内出现黄疸者，或黄疸程度超过生理性黄疸者，有明显贫血、黄疸、肝脾大、水肿、心力衰竭等表现，重者可出现核黄疸症状。实验室检查可有未结合胆红素升高。抗红细胞抗体及母婴血型的检査有助诊断。

2、新生儿败血症

常伴有感染中毒症状，并可能找到感染病灶。血培养有助于病原菌的确定。

3、新生儿肝炎

有食欲减退、恶心、呕吐等消化道症状，病前大便正常，经综合治疗后多能痊愈。实验室检查结合胆红素及未结合胆红素均升高。

4、先天性胆道畸形

生后不久即排白色大便，肝大明显，常超过肋下4cm，且质地较硬，经综合治疗后继续加重，若黄疸有轻重变异应考虑胆汁淤积综合征。先天性胆道闭锁时结合胆红素升高，131碘玫瑰红排泄试验可鉴别新生儿肝炎及胆道畸形。

5、其他原因所致的皮肤黏膜黄染

长期服用某些黄色药物可使皮肤黄染，严重者巩膜黄染，但以角膜缘周围最明显，离角膜愈远，黄染愈轻。过多食用胡萝卜、南瓜、桔子汁等可使胡萝卜素含量增高，可使皮肤黄染，但新生儿期罕见，发黄部位多在手掌及足底皮肤，黏膜黄染不明显。血清胆红素无升高。

6、胆红素脑病的鉴别诊断

（1）新生儿缺氧缺血性脑病。有窒息史，生后即出现明显神经精神症状，症状轻重不等，严重者惊厥、昏迷，病情于生后3d左右达高峰，头颅CT或B超可见脑水肿及/或脑出血。

（2）新生儿颅内出血。有围生期脑损伤史，多发生于生后3d以内，多伴有惊厥，头颅B超或CT可以确诊。

（3）新生儿感染（中枢神经系统感染、败血症）。如发生在宫内或产时，新生儿生后1周内可表现为反应低下、拒乳、肌张力增高、惊厥等，并常伴有黄疸。鉴别要点为感染患儿可有发热或体温降低，末梢循环欠佳，血白细胞增多或减少，杆状核增高，C反应蛋白明显增高，血培养阳性及脑脊液检查为感染性表现。

治疗

（一）治疗

1、不管病因如何，治疗的目标是防止血中间接胆红素升高达到神经毒性水平。推荐使用光疗和交换输血，治疗标准应根据患儿是早产儿还是足月儿、年龄、体重、间接胆红素浓度等而具体限定。在胆红素引起中枢神经损害的危险度和治疗本身所有的危险度两者之间作一个权衡。何时可施行光疗没有统一标准。由于光疗需12～24小时才可见效，因此光疗的实施应在换血指征值以下。如能识别黄疸的潜在原因，在退黄的同时应作病因治疗，如抗生素治疗败血症。一些生理因素会增加神经损害。也应给予治疗（如纠正酸中毒）。

（1）光疗

可见光谱的高强度光可以降低临床黄疸和间接高胆红素血症。胆红素吸收光最大在蓝色范围（420～720mm）。但广谱的蓝光、白光、特殊的狭窄光谱（超）蓝光和绿光也可有效降低胆红素水平。皮肤内的胆红素吸收光能后通过光的同分异构化作用将有毒的非结合4Z，15Z-胆红素转化为非结合的异构体4Z，15E-胆红素。后者是可逆反应的产物，无须结合反应就分泌至胆汁。光疗也能通过不可逆反应将内胆红素转化为其同分异构体光红素，它以非结合形式从肾排出。

光疗的应用降低了溶血和非溶血性黄疸婴儿换血的需要。如已有换血指征就不应再把光疗作为替代治疗，但光疗可以减少溶血病患儿重复换血的需要。

光疗的指征为：出现病理性高胆红素血症，同时黄疸的原发病因也应一并治疗。当胆红素值超过限定值时就应开始光疗。对VLBW婴儿行预防性光疗可以预防高胆红素血症和减少换血。接受光疗1～3天的VLBW儿其血清胆红素峰值约为未经治疗儿的一半。没有明显溶血的早产儿经12～24小时传统光疗后血清胆红素一般下降1～3mg/dl，峰值下降了3～6mg/dl。治疗效果取决于有效波长范围内发射的光能、婴儿与光之间的距离、皮肤暴露范围以及溶血的速度和胆红素代谢、排泄的速度。市场上销售的光疗仪在光谱输出和发射强度上有很大差别，因此只能测定皮肤表面精确的光疗剂量。深色皮肤并不会削弱光疗效果。

未结合胆红素值达到限定值时应给予最大强度光疗。这包括特定的蓝荧光灯管置于距婴儿15～20cm处；用纤维光疗毯置于婴儿背部以增加光疗面积。

常规光疗在持续应用中应定期翻动患儿身体以达到最大程度的皮肤暴露。一旦间接胆红素浓度下降到与婴儿年龄和状况相应的安全水平，就应停止光疗。对溶血性疾病的婴儿或个别胆红素被认为接近中毒范围的婴儿应每4～8小时检测一次血清胆红素值和红细胞压积。其他患儿，特别是年长儿可每12～24小时检测一次。对有溶血的患儿在光疗停止后的至少24小时内仍应继续检测，因为有时血清胆红素仍会再次升高而需要进一步治疗。不能仅通过皮肤颜色来评估光疗的效果，因为有些婴儿虽有明显的高胆红素血症，但其暴露于光照下的皮肤可能几乎不出现黄染。

光疗时患儿应该闭眼并适当遮盖。遮眼绷带过紧会损伤闭着的双眼，过松的话绷带下眼睛睁开后可擦伤眼角膜。监测体温，同时设置防止灯泡破碎的防护罩。如果方便应直接测量辐照度，详细记录（灯泡类型和寿命、光疗时间、光源与婴儿之间的距离等）有溶血病的要儿应注意贫血的观察，必要时需输血。

光疗的并发症包括腹泻、红斑、与暂时性啉血症有关的紫癜、发热、脱水（由于腹泻和不显性丢失的增加）、寒冷和青铜征。如有卟啉症应禁止光疗。由绷带引起的眼和鼻的损伤不多见。青铜征是指光疗婴儿皮肤呈灰棕色改变。几乎所有青铜征婴儿都存在混合性的高胆红素血症，直接胆红素明显升高，且常有其他阻塞性肝病的表现。这种皮肤颜色的变化可持续数月，可能是由于光照引起卟啉改变，通常表现为胆汁阻塞性黄疸。

大量临床经验表明光疗长期的副作用没有或很小，几乎不被注意。然而，对使用光疗的病人仍应警惕副作用的发生，避免不必要的使用，因为已证实光疗对DNA有非直接的影响。

（2）换血

换血的指征是积极光疗后胆红素值未能降至安全范围；发生核黄疸的危险度超过换血本身的危险性；婴儿已有核黄疸的体征。换血潜在的并发症很小，包括酸中毒、电解质紊乱、低血糖、血小板减少、容量过多、心律失常、NEC、感染、经输血传播疾病和死亡。这一方法已被广泛接受，如有需要可重复换血以保持未结合胆红素水平在安全范围内。

对于单个病来说，决定是否换血的因素很多。不管胆红素水平如何，只要有核黄疸的体征就应换血。健康足月儿生理性或母乳性黄疸可耐受胆红素略高于25mg/dl而没有任何疾病影响；反之患病的未成熟儿即使胆红素水平很低也可发生核黄疸。个别婴儿在生后1～2天胆红素值已接近换血标准，如估计胆红素值会进一步上升的话也可换血，但不要选择在足月儿生后的第4天和早产儿的第7天进行，因为往往在这个时候随着肝脏结合胆红素能力的增强黄疸会明显下降。

（3）其他治疗

锡-原卟啉或锡-中卟啉也被提出用于降低胆红素水平。它可抑制血红素氧化酶将胆绿素转化成胆红素。生后第1天一次肌注可减少光疗的使用。如预见到黄疸（G6PD缺乏）或血液代谢受阻时，这一方法可能有效。它虽可降低高胆红素血症病人的胆红素水平，但其效果并不优于光疗。并发症包括如同时接受光疗后可出现暂时性红斑。在采用这些治疗方法之前应更多地了解其效果和毒性。

给Coombs阳性的溶血性贫血患儿静脉输注丙种球蛋白（每次500mg/kg，每次＞4小时，q12h×3次），通过减少溶血可有效地降低胆红素水平。

2、治疗注意事项如下：

（1）通常在达到早产儿光疗指征的间接胆红素最大浓度值的50％～70％时开始光疗。如数值超过上述最大范围或光疗治疗无效以及出现核黄疸症状时应予换血。

（2）早产儿光疗所限定的合并症包括产时窒息，酸中毒、缺氧、低体温、低白蛋白血症、脑膜炎、脑室内出血、溶血、低血糖或核黄疸症状。

（3）无论日龄多大，一日出现溶血，只要间接胆红素水平≥20即应予换血治疗。

（4）健康母乳喂养儿需接受治疗的未结合胆红素值目前仍不明确。治疗可选择：继续母乳喂养但予光疗；暂停母乳喂养（用配方乳替代），用或不用光疗。

（5）在评估或治疗过程中一旦出现核黄疸的体征，无论胆红素值是多少，即应紧急于以换血治疗。

（6）如果初始胆红素值很高，应立即给予光疗并为换血做准备。如光疗不能降低血清胆红素值至限定值则予换血治疗。

（7）胆红素水平达到限定数值时立即予以光疗，通常4～6小时内降低血清胆红素水平1～2mg/dl。光疗时通常给予持续静脉补液，速度为平时维持量的1～1.5倍；同时也应给予口服营养摄入。

（8）健康新生儿不会在出生后24小时内就出现黄疸。

（9）出生后48小时内高胆红素血症达到这一范围常提示溶血、隐匿的出血或存在造成结合（直接）高胆红素血症的病因。

（10）生后第2周突然出现黄疸或黄疸持续超过两周并已达到需治疗的高胆红素水平，则应仔细探查黄疸发生的原因，因为这种黄疸极有可能是由潜在的严重疾病造成的，如胆道闭锁、半乳糖血症、甲状腺功能减退或新生儿肝炎。

（二）预后

由于临床表现多种多样，因此尚未能得到其发病率的可靠值。神经体征明显者预后差；这些婴儿中死亡率超过75％；存活者中80％表现为双侧舞蹈症样手足徐动与不自主的肌痉挛。智能发育迟缓、耳聋、强直性四头肌瘫痪也很常见。所有高危婴儿应予听力筛查。

核黄疸在过去并非是种疾病，有病例报告胆红素值很高但没有明显的诱发因素。一些专家建议对所有生后24～48小时内出现高胆红素血症的婴儿进行统一筛查，以筛选出那些有发生严重黄疸和神经损害可能的婴儿。美国儿科协会（AAP）列出核黄疸的可预防的病因：

1、早期出院（＜48小时）而没有早期随访（出院后48小时内），在晚期早产儿中较突出（胎龄35～37周）。

2、在生后24小时内已出现黄疸，但没有确认胆红素水平。

3、没有认识到已表现出的引起高胆红素血症的危险因素。

4、仅靠临床经验而低估了黄疸的严重性。

5、缺乏对黄疸演变的充分关注。

6、黄疸明显但没有及时测定血清胆红素水平、黄疸进行性加重但没有及时给予光疗。

7、漠视家长关于孩子黄疸、纳差、疲倦的主诉。

AAP建议以下措施：任何黄疸在生后24小时内出现的婴儿应测定血清胆红素值，如上升则应明确有无溶血性疾病的存在；所有在生后48小时内出院的新生儿都予随访2～3天。早期的随访对胎龄＜38周的婴儿尤为重要。随访时间取决于出院时的日龄和有无高危因素的存在。对于有些病例出院后24小时内就随访也是必要的。每小时监测胆红素值对预见核黄疸的危险度也有所帮助。

日常护理

护理时应注意观察皮肤黏膜、巩膜的色泽，根据患儿皮肤黄染的部位和范围，估计血清胆红素的近似值，评价进展情况。注意神经系统的表现，如患儿出现拒食嗜睡、肌张力减退等胆红素脑病的早期表现，立即通知医生，做好抢救准备。观察大小便次数、量及性质，如存在胎粪延迟排出，应予灌肠处理，促进粪便及胆红素排出。

防治措施

1、实施光照疗法和换血疗法，并做好相应护理。

2、遵医嘱给予白蛋白和酶诱导剂。纠正酸中毒，以利于胆红素和白蛋白的结合，减少胆红素脑病的发生。

3、合理安排补液计划，根据不同补液内容调节相应的速度，切忌快速输入高渗性药物，以免血脑屏障暂时开放，使已与白蛋白联结的胆红素也进入脑组织。