子宫内膜增生（endometrialhyperplasia）是临床常见妇科疾病，属于良性病变，具有一定的癌变倾向。是由于内源性或外源性雌激素增高引起的子宫内膜腺体与间质增生的一类疾病。临床主要表现为功血，育龄期和更年期均可发病。雌激素持续刺激子宫内膜，腺体增长、增多，间质增生，缺乏孕激素或孕激素不足，子宫内膜不能周期性脱落，子宫内膜增厚。子宫内膜增生长期存在，或引起雌激素增高的原因不能去除，可导致子宫内膜不典型增生并继发子宫内膜癌。

流行病学

子宫内膜增生确切发病率不详，研究发现其在围绝经期妇女中发病率大约为12%。大约80%的子宫内膜癌为子宫内膜增生逐步进展而来，即Ⅰ型子宫内膜癌，因此子宫内膜增生的高发与子宫内膜癌的高发相一致。而不同种类的子宫内膜增生进展为子宫内膜癌的发生率不同，大部分子宫内膜增生会经过治疗或期待疗法逐步退化。子宫内膜癌的高发年龄为60～70岁，而子宫内膜增生发病多见于中年妇女，虽也可发生于更年期或青春期，但大部分患者年龄超过35岁，只有2%～5%病例发生于40岁以前。

临床类型和分类

1987年国际妇科病理协会（ISGP）提出了子宫内膜增生的分类：根据腺体拥挤程度，如是否出现背靠背群集等，分为单纯性增生和复杂性增生；并根据是否出现腺上皮细胞的异型性，即伴有或不伴有子宫内膜不典型增生，分为单纯性非典型性增生和复杂性非典型性增生。而非典型增生又根据组织学病变程度不同可分为轻度、中度、重度。目前该分类法已被国内外普遍采用，此分类也同时与病变容易发生癌变的危险程度相关。

病因与发病机制

子宫内膜增生与子宫内膜癌的高危因素一致。可能导致体内雌、孕激素代谢改变的各种内源及外源性因素，因打破体内雌激素和孕激素的平衡，均为发生子宫内膜增生的高危因素。例如分泌雌激素的卵巢颗粒细胞瘤导致高雌激素血症以及PCOS等导致的不排卵等女性激素代谢紊乱，为子宫内膜增生的高危因素。同时，近年来的研究发现一些基因易感性也是子宫内膜增生的高危因素。

1、年龄因素

虽然年轻患者也可发生子宫内膜增生，但大多数患者均发生在40岁之后，而绝经后出血更是子宫内膜增生的一个主要症状。在肥胖妇女中的研究发现，妇女绝经后患子宫内膜增生的风险增加至1.19，而绝经后并肥胖者对比正常人群患子宫内膜增生的相对危险性为1.58，绝经后并极度肥胖则增加至2.72。而在生育年龄则危险性并不增加。说明年龄是子宫内膜增生的一项重要的危险因素。

2、未生育

在1985～2003年间美国华盛顿州所有诊断复杂性增生和复杂性增生伴非典型增生的446例患者中，未生育是内膜增生的高危因素，但研究发现子宫内膜增生的发生与糖尿病和高血压无关。

3、过度肥胖

肥胖是子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素。

4、多囊卵巢综合征

PCOS是一类女性内分泌功能失调性综合征，其临床主要表现有闭经、月经稀发、多毛、肥胖、不孕等。其确切病因不详，实验室检查多发现患者有不排卵、高雄激素血症以及胰岛素抵抗。因不排卵，缺乏孕激素保护，子宫内膜长期受雌激素影响，导致此类患者容易发生子宫内膜增生及子宫内膜癌。早在1949年人们就注意到不孕、月经稀发与子宫内膜癌高发相关，其后的许多研究证实PCOS作为子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素。

5、应用外源性雌激素

应用口服避孕药，绝经后激素补充（HRT）等外源性雌激素可导致体内过度的雌激素刺激子宫内膜，可诱发子宫内膜增生。美国70年代子宫内膜癌的发生率增高了一倍，其主要原因是由于60年代开始10年来的无孕激素保护的雌激素的HRT和避孕药的应用。其后HRT中加用孕激素和低剂量雌激素加孕激素避孕药的应用后，至80年代子宫内膜癌的发病率开始下降。

6、他莫昔芬

TAM是第一代的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）。SERMs是一类分子结构与甾体不同的化合物，可选择性结合雌激素受体（ER），并根据靶细胞不同产生类似雌激素或拮抗雌激素的效果。TAM自1973年进入临床以来，已经成为应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，使用超过了1200万患者/年。但作为部分雌激素激动剂，TAM还有一定的雌激素样作用。TAM在子宫内膜是起部分激动剂作用，对内膜有促进增生作用，同时TAM也上调ER，增加Ki67及IGF-Ⅰ内膜表达。研究发现TAM可在内膜组织刺激孕激素受体B型（PRB）下降，而孕激素受体A型（PRA）增加，但对ER的表达无作用。因此，TAM的主要副作用是增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的危险性。

7、米非司酮

米非司酮（RU486）是抗孕激素药，通常用于药物流产，有病例报道长期应用米非司酮治疗子宫肌瘤及子宫内膜异位症，有报道可导致SH发生。

症状

子宫内膜增生较少见于月经周期正常的患者，虽临床上有些子宫内膜增生不伴有非典型增生的患者临床表现无症状，偶在子宫全切的标本中发现，但大部分子宫内膜增生患者会表现为月经不规律和异常子宫出血（AUB），如月经过多、经期延长，经间期出血以及绝经后出血等。据统计，在AUB患者中，有2%～10%的患者是由于子宫内膜增生所致。而绝经后出血的患者中有3%～10%的患者由子宫内膜增生引起。

研究发现，子宫内膜增生的子宫不规则出血大多是由于卵巢滤泡不排卵所致。由于卵巢持续分泌雌激素，一方面引起子宫内膜的过度生长，另一方面抑制腺垂体卵泡刺激素的分泌，导致卵泡因失去卵泡刺激素的支持而发生退化，雌激素分泌因而急骤下降，增生的子宫内膜由于雌激素突然不足而发生坏死脱落，引起子宫不规则的出血。因此，也称作功能性子宫出血。

并发症

实验室检查

1、激素水平测定

多项研究显示激素水平测定对于子宫内膜增生的发生及其高危因素有提示作用，但对于绝经后妇女，循环雌、雄激素水平增高并不是子宫内膜癌形成的必要条件。而激素水平测量则对子宫内膜增生诊断指导意义不大。

2、细胞学检查

近年来，各种各样的内膜细胞学样本采集器用于临床进行子宫内膜增生及子宫内膜癌的早期筛查。如：内膜刷、Vabra吸引器、Novak刮匙取样器、Pipelle薄塑料管装置等。这类内膜细胞学样本采集器的优势在于不必扩宫，操作过程快并疼痛轻，可用于门诊患者及大样本的筛查。由于直接取材子宫内膜，因此，内膜细胞学诊断的精确性优于阴道细胞学检查。文献报道采用宫颈细胞学相似的液基细胞学样本制备方法，对采用内膜刷收集内膜样本，其诊断子宫内膜癌和子宫内膜癌的敏感性为95%，特异性为66%。而经典的Novak刮匙取样器对子宫内膜癌的诊断准确率达80%～90%，当有出血时，阴性取样不能用于排除诊断。

同时，限于内膜取材的较少组织量，而子宫内膜病变范围可能在整体宫腔内并不一致，因此，子宫内膜的细胞学检查不能替代子宫内膜活检的组织学诊断。

3、组织病理学诊断

（1）子宫内膜诊刮术（D&C）：因能取得组织标本进行组织病理学诊断，分段诊刮术在没有宫腔镜之前是作为子宫内膜增生和子宫内膜癌的“金标准”。目前我国采用内膜细胞学检查的并不多，大多数临床仍采用D&C作为不规则出血的患者进行子宫内膜增生及子宫内膜癌筛查的主要手段。诊刮病理准确性文献报道为82.2%～89.6%，其准确性与子宫内膜增生的严重程度相关。但D&C属创伤性检查，操作是盲刮宫腔，容易漏刮，尤其双侧宫角部位的病变容易漏诊，且对于宫颈内口紧的患者需要扩宫器扩张宫颈，患者有一定痛苦，尤其对于绝经后出血而子宫萎缩的患者，手术操作有一定难度，必要时需要在麻醉下进行，因此，近年来，有被宫腔镜取代之势。

（2）宫腔镜指导下子宫内膜活检（H+B）：宫腔镜可直视下观察宫腔内膜，可看到宫腔内全貌，尤其双侧输卵管开口处，因此，理论上H+B优于D&C。其对子宫内膜增生的诊断精确度较高，Flaiser报道在218例子宫内膜增生的诊断中，87%患者采用宫腔镜诊断。Bedner和Rzepka-Gorska在异常围绝经期出血或超声发现异常734例患者中，采用D&C后对比H+B，H+B漏诊4例，而D&C漏诊21例，但仍有取样不足的问题，有4例宫腔镜和23例诊刮取样不足，病理组织样本不能作出诊断。同时，宫腔镜下可进行病灶清除，兼具子宫内膜增生的治疗作用，在734例患者中，292例患者宫腔镜完全切除了病灶。因此，H+B优于D&C。

诊断要点

明确诊断，尽早治疗子宫内膜增生对降低子宫内膜癌的发生意义重大。因子宫内膜增生多伴有月经改变及不规则出血等临床症状，因此，结合病史、影像学检查、细胞学及组织学诊断，子宫内膜增生的诊断并不困难。

鉴别诊断

1、子宫内膜息肉

子宫内膜息肉属良性病变，多发生于生育年龄妇女，具体病因不详，但与雌激素刺激子宫内膜生长相关。临床可表现为不规则出血或排卵期出血，阴道B超下多表现为子宫内膜增厚或形成回声团，因此，应与子宫内膜增生相鉴别。临床鉴别并不难，采用D&C或H+B获得子宫内膜组织后行组织病理学检查可明确诊断。但应警惕二者并存的可能。应重视子宫内膜息肉与子宫内膜增生及子宫内膜癌并存的可能。

2、子宫内膜癌

子宫内膜增生作为子宫内膜癌的癌前病变，其高危因素和临床表现均相似，因此，对于有不规则出血的患者怀疑有子宫内膜增生的可能时一定要首先除外有子宫内膜癌的可能。而除外诊断亦以组织病理学为准。同时，子宫内膜增生尤其是非典型增生往往与子宫内膜癌并存，临床确诊非典型增生时更应该警惕并存子宫内膜癌的可能。

治疗

（一）治疗

1、期待疗法

子宫内膜增生患者如不伴有非典型增生，在长期的随访中，仅有不到2%的患者进展为癌，而大多数患者可自行退化。因此，有部分学者主张对于不伴有非典型增生的患者可采用期待疗法。但限于我国国内现状，许多患者不能做到严密随访，而且诊刮和宫腔镜检查仍存在取材不完全的可能，对于单纯性增生和复杂性增生患者，国内临床医师多主张积极药物治疗。

2、药物治疗

根据子宫内膜增生的程度、患者年龄和对生育要求的不同，制订个体化治疗方案。

对于不伴非典型增生的患者，年轻患者（年龄﹤40岁）可选用孕激素周期性治疗，疗程3～6个月，从月经来潮第5天开始用药，每月经周期用药22天，可再行分段诊刮或宫腔镜检查取内膜组织，评价治疗效果，如已经子宫内膜发生逆转后转为分泌相，对有生育要求者可促排卵治疗。对无生育要求者可继续严密观察。如治疗后仍未逆转，子宫内膜仍有增生，则再持续用药3个月，直到内膜完全逆转为分泌相。对于年龄较大患者（年龄﹥40岁或围绝经妇女），可采用炔诺酮（妇康片）治疗，持续用药3～6个月，围绝经期患者，加用雄激素，能促使其内膜加速萎缩。

对伴有非典型增生的患者，无生育要求患者及年龄较大的非典型增生患者，应考虑手术治疗。年轻患者有生育要求的患者可选用大剂量孕激素治疗，疗程3～6个月，可选择持续用药，并再行分段诊刮或宫腔镜检查取内膜组织，评价治疗效果，如已经子宫内膜发生逆转，对有生育要求者可促排卵治疗。

但有研究显示孕激素治疗子宫内膜增生如达到稳固疗效，应持续用药不能少于6个月。目前治疗子宫内膜增生可选择的药物有孕激素、芳香化酶抑制剂、LH-RH类似物、SERMs以及含复方18甲基炔诺酮类宫内节育器等。

（1）孕激素类

孕激素适用于治疗各类子宫内膜增生患者及高分化子宫内膜癌患者，疗效明显，并且孕激素治疗的患者耐受性良好，因此临床上较常用，副作用包括体重增加和肝功异常及血栓类疾病。目前国内常用的有醋酸甲羟孕酮（MPA）、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮及炔诺酮等。

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）能够刺激垂体产生促性腺激素（卵泡刺激素，FSH和黄体生成素，LH）。这些促性腺激素的主要靶器官是性腺，在女性中LH刺激卵巢分泌雌激素。能够通过结合垂体细胞膜上的LHRH受体，而模拟天然LHRH的功能。在与受体结合后，LH水平初期升高，然后结合的激动剂受体复合物进入垂体细胞内，从而长期抑制LH，进而抑制卵巢雌激素到绝经后水平，最终达到可逆转的药物去势，因此可用来治疗子宫内膜增生患者。但此类药物费用昂贵，且长期应用有雌激素撤退症状，如闭经、潮热、阴道干燥等，因此不适用于年轻患者。国内临床上常用的有：戈舍瑞林（3.6mg，皮下注射，每月一次）、曲普瑞林（3.75mg，肌注，每月一次）以及亮丙瑞林（3.75mg，肌注，每月一次）等，短期应用耐受性一般良好，副作用较少。

（2）芳香化酶抑制剂

芳香化酶负责将雄激素转化成雌激素。在绝经前妇女中，卵巢是雌激素合成的主要器官，该过程受垂体下丘脑轴的控制。在绝经后妇女中，卵巢不再有功能，雌激素的主要合成途径是通过对脂肪组织、肌肉、肝脏和皮肤的内源性雄激素进行芳香化酶转化而来，是一种细胞色素P450同工酶。芳香化酶抑制剂（AIs）与这种酶结合，抑制其活性，因此阻断了雌激素合成，血循环中的雌激素水平大幅度下降。AIs最早是用于乳腺癌中替代TAM治疗，文献报道采用芳香化酶抑制剂替代TAM治疗可逆转TAM导致的子宫内膜增厚。

①安鲁米特：在20世纪80年代获得批准的第一代AI。但由于其选择性差、副作用大而使用受限。新一代强力高选择性的AI分为两类。一类是非甾体型三唑类化合物，通过可逆性结合芳香化酶而产生竞争性抑制作用（如阿那曲唑和来曲唑），现已广泛用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌；另一类是甾体类雄激素底物类似物，能与酶产生不可逆作用（如依西美坦）。

②阿那曲唑：为绝经后乳腺癌一线辅助治疗化疗药，可能对内膜有保护作用。有报道对一例患有S非典型增生的乳腺癌患者采用阿那曲唑治疗，其子宫内膜增生亦获得缓解。

③来曲唑：治疗乳腺癌，应用前评估内膜，经历了12个月后，行宫腔镜检查，发现AI不增加内膜厚度，并对TAM引起的内膜增厚可逆转。也有研究采用来曲唑每天2.5mg，连续3个月治疗子宫内膜增生，但远期疗效尚在进一步观察中。

（3）左旋18甲基炔诺酮宫内节育器

含有左旋18甲基炔诺酮宫内节育器（LNG-IUS）每天释放20μg的LNG，可用于子宫内膜增生的治疗。因应用方便，患者依从性较好。对比MPA治疗，在258例子宫内膜增生的应用56～108个月的治疗随访中，LNG-IUS优于口服MPA治疗和期待疗法。对于不伴非典型增生的患者，应用LNG-IUS在围绝经期和绝经后子宫内膜增生患者，随访2年发现，所有妇女都达到子宫内膜萎缩。而用于非典型增生患者也有长期随访（14～90个月）的报道，8例非典型增生患者中大部分获得缓解，只有1例在3年的随访中残存局灶非典型增生。采用2例LNG-IUS也可用于有生育要求的患者，有报道一例非典型增生患者采用LNG-IUS治疗6个月后，病理提示为分泌期内膜，在其后的辅助生育技术支持下成功妊娠并分娩健康婴儿的报道。但也有报道LNG-IUS治疗后疾病进展的报道，在105例子宫内膜增生在长期的随访中，每3～6个月随访一次，2年后90%（94/105）的患者达到内膜退化，其中96%（90/94）患者1年内就退化了。不伴非典型增生的92%退化，有非典型增生的患者67%（6/9）退化。1例发展为子宫内膜癌。一例非典型增生的不孕妇女采用LNG-IUS治疗6个月，随访中B超发现子宫内膜增厚，内膜活检揭示进展为癌。因此有学者不推荐其用于治疗非典型增生。

（4）降糖药

胰岛素耐受可能在PCOS患者中发生C非典型增生起一定作用，对于孕激素耐受的患者可考虑应用二甲双肌治疗。有报道显示2例C非典型增生患者伴发PCOS对高剂量孕激素治疗无反应，患者均为肥胖、胰岛素耐受患者，采用二甲双胍和口服避孕药治疗3个月后，内膜诊刮提示为增生期子宫内膜。

3、手术治疗

鉴于非典型增生的癌变倾向，临床工作者多主张对有非典型增生的患者行子宫切除术，对不伴非典型增生的患者可行孕激素等药物治疗，但研究发现药物治疗终止后仍有30%的复发率，而且有12%～53%的患者对孕激素无效。对于这些患者，如无生育要求，则可行手术治疗。手术治疗包括子宫内膜去除术和全子宫切除术。

（1）子宫内膜去除术（EA）

适用于无生育要求的妇女，当药物治疗无效时，切除或物理治疗方法去除子宫内膜功能层和基底层，可达到治疗内膜病变的目的。子宫内膜去除术适用于不伴有非典型增生、无生育要求且药物治疗无效或不能耐受药物治疗的子宫内膜增生患者，手术之前应排除EA的可能。

（2）热球子宫膜去除术（TBEA）

是第二代的内膜去除术，最早见于1994年的报道。TBEA是微创非宫腔镜技术，其治疗原理是通过加热的介质膨胀放入宫腔的球囊，使之与子宫内膜接触，结合热及压力的作用使子宫内膜组织凝固、坏死、剥脱、纤维化，从而破坏子宫内膜和部分肌层，达到内膜去除的效果，适用于无生育要求的妇女。

（3）全子宫切除术

目前除有生育要求的患者，对于合并非典型增生的子宫内膜增生患者国内学者多主张积极手术治疗。即使对于有生育要求的患者，在采用药物治疗之前也应慎重评估。对于复杂性增生伴非典型增生的患者，应慎重选择药物治疗，并应严密随访。

同时，以上所述的药物治疗，尤其是甾体类药物，可导致明显体重增加和液体潴留，很多患者难以接受。并且如体内高雌激素状态无缓解的情况下，子宫内膜增生存在一定的复发率，且伴有非典型增生的患者对比不合并非典型增生的患者其复发率要高，因此，在无生育要求的患者中有非典型增生，或孕激素治疗后复发的患者，围绝经期和绝经后妇女，或不能耐受激素治疗的副作用的患者可采用经腹部或阴道的子宫全切术。

虽然最佳的治疗子宫内膜增生的方法目前仍有争议，但公认的是子宫全切是治疗年龄大的子宫内膜增生妇女最为有效的方法，而年轻妇女在严密监测下采用保守治疗是可接受的。

（二）预后

子宫内膜增生虽具有一定的癌变倾向，属于癌前病变，但是可治愈的。研究发现80%Ⅰ的型子宫内膜癌与子宫内膜增生明确相关，存在非典型细胞决定其肿瘤源性。因此，是否有非典型增生决定其治疗的积极性。

子宫内膜增生患者如不予治疗，到底有多少进展为子宫内膜癌的各家报道不一。单纯性增生是最常见的子宫内膜增生类型，文献报道进展为子宫内膜癌的危险性很低，大约为1%。复杂性增生则通常为灶状，如不伴有非典型增生，进展为子宫内膜癌的危险性仅为3%。鉴于以上所述的子宫内膜增生病理诊断一致性的问题，也有部分学者主张将子宫内膜增生简单地分为良性的子宫内膜增生（即包括无非典型增生的子宫内膜增生）和子宫内膜上皮内新生物（EIN）（包括有非典型增生的子宫内膜增生），而研究发现诊断为EIN其子宫内膜癌的危险性为良性子宫内膜增生的45倍。进一步提示非典型增生为最重要的影响预后的因素。这一结论也在众多的研究中得到证实。

Kurman的研究为现在采用的分类方法奠定了基础，其对子宫内膜增生并未予治疗的患者的长期观察中发现，如不予治疗，子宫内膜增生不伴有非典型增生的患者随访超过15年发现1%～2%的患者进展为癌，大约80%自行退化，在不伴有非典型增生的患者中，即使为复杂性增生，如不予治疗随访13年，83%逆转，只有3%进展为癌。但伴有子宫细胞异形性的子宫内膜增生患者23%会进展为癌。在单纯性增生合并非典型增生患者中，8%进展为癌，复杂性增生伴有非典型增生则29%进展为癌。因此，有学者主张子宫内膜增生不伴有非典型增生的病变不列为癌前病变。而仅将伴有非典型增生的增生列为癌前病变。

日常护理

1、病情观察

观察患者出血的量、时间，贫血等全身状况。对出血多者，应督促其卧床休息，必要时做好止血和输血准备。

2、预防感染

若有感染征象，应配合医生做好抗感染治疗及护理工作，同时做好会阴部护理，保持局部清洁，预防上行性感染。

3、生活护理

按患者的饮食习惯，制订合理的膳食计划，以保证获得足够的营养，尤其注意补充含铁多的食物，如猪肝、豆角、蛋黄胡萝卜、葡萄干等。注意休息，避免过度疲劳和剧烈运动。

4、心理护理

异常出血和月经紊乱都会给患者造成心理压力，应及时提供相关信息澄清问题和消除思想顾虑帮助其树立战胜疾病的信心。

防治措施