脊柱骨骺发育不良（spondyloepiphysealdysplasia，SED）指一组主要累及脊柱骨骺和长骨末端骨骺的进行性骨软骨发育不良。临床特征为短躯干型矮小、骨骺畸形、扁平椎体和继发性骨关节炎为特征。根据发病时间分为先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC）和迟发性脊柱骨骺发育不良（SEDT）。后者以X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良（SEDL）最为多见。

流行病学

SEDC为常染色体显性遗传病，发病率约为1/100000。SEDL为X-连锁隐性遗传疾病，实际发病率尚未确定，在英国人口中统计约为1.7/1000000。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

1、先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC）

COL2A1基因定位于12q13.11-q13.2，全长约31510bp，含54个外显子。其中第1～5外显子编码Ⅱ型前胶原蛋白的N端，第6～48外显子编码三螺旋结构的核心区，第49～52外显子编码C端。迄今已有100多种COL2A1基因突变的报道，没有突变热点发现，但常见的是发生在Gly-X-Y三螺旋重复位置。在Ⅱ型胶原蛋白三螺旋区域的不同位置上甘氨酸→丝氨酸的改变会有不同的临床表现和严重程度。

2、X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良（SEDL）

SEDL的致病基因为位于Xp22.2的SEDL基因，该基因全长约20kb，含6个外显子，外显子3～6是主要功能区，内含420bp的开放阅读框架。SEDL基因3’端非编码区含MER20重复序列，使该基因转录时选择性的剪切外显子2，从而影响mRNA的翻译效率。已克隆出的两种cDNA长度分别为2836bp及2694bp，后者不含外显子2。目前已对不同种族、不相关的68例SEDL患者进行了基因突变的分析，发现了48种不同类型突变。最常见的为缺失突变，约占59.4%（41/69）；重复出现的突变约46.4%（32/69），共10种类型，8种是小片段缺失，2种是碱基置换。

（二）发病机制

1、先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC）

COL2A1基因的杂合突变是SEDC最常见的病因。大多数SEDC的发生通常与12号染色体长臂上编码Ⅱ型胶原的COL2A1基因突变有关。COL2A1基因的杂合子突变导致的一组疾病总称为Ⅱ型胶原病。常见的临床表型包括Ⅰ型Stickler综合征、Kniest发育不良、Ⅱ型软骨成长不全、骨关节病、Wagner综合征、Strudwick型脊柱骨骺干骺端发育不良、脊柱干骺端发育不良（SMD）和不常见的表型，包括双侧缺血性股骨头坏死、脊柱周围发育不良（SPPD）、Torrance型扁平椎体致死型骨骼发育不良（PLSDT）。

COL2A1基因编码Ⅱ型胶原α1链，3条单一的前α1链构成Ⅱ型胶原蛋白。Ⅱ型胶原蛋白是在Ⅱ型前胶原蛋白的基础上加工成熟而成的。Ⅱ型胶原蛋白由3条单一的前α1链构成。前α1链中间含有300个Gly-X-Y重复序列，Gly为甘氨酸，X位置上常常是脯氨酸，Y位置上常常是羟基脯氨酸残基，在Gly-X-Y重复序列的两侧是N端和C端前肽。前α1链首先经过转录后的修饰，包括Y位置的脯氨酸残基的羟化，然后折叠成成熟稳定的三螺旋前胶原蛋白分子分泌到细胞外。经酶裂解N端和C端前肽，使Ⅱ型前胶原蛋白成熟为Ⅱ型胶原蛋白。在纤维形成的早期阶段，胶原分子相互作用的关键依赖于胶原分子特异的Gly-X-Y重复序列的位点。另外，Ⅱ型胶原纤维的形成还受其他大分子如蛋白聚糖和非纤维的胶原的调节。因此，COL2A1基因的突变，导致了Ⅱ型胶原病的发生。

2、X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良（SEDL）

SEDL基因在进化中高度保守，420bp的开放阅读框编码含140个氨基酸的蛋白质sedlin。sedlin蛋白功能尚不清楚，对sedlin蛋白功能的研究发现：sedlin亚细胞定位与核周高尔基复合体分布一致，而发生移码突变失活的SEDL基因产物在细胞内分布异常；对sedlin的cDNA进行序列分析发现其编码产物的羧基端存在潜在的内质网滞留信号；酵母同源蛋白P20参与构成转运蛋白粒子复合体，其在内质网至高尔基复合体的运输囊泡与受体之间的定位和融合过程中起关键作用。另外，发现sedlin羧基端序列可能具有与高尔基复合体相互作用的特征。据这些现象推测，sedlin可能参与细胞内蛋白质等从内质网到高尔基之间以囊泡形式运输的过程。但其具体的作用机制及其在软骨内骨生成过程中所起的作用尚未完全明确。

症状

1、先天性脊柱骨骺发育不良的表现

患儿出生时即出现异常，较晚发型严重。表现为身长短小，脊柱短，脊柱、骨盆、四肢骨化延迟，长骨的骨骺发育异常，伴有腭裂、马蹄足。随着年龄增长，出现椎体不规则骨化、发育不良，形成严重的扁平椎及脊柱后、侧弯畸形。伴有髋内翻、畸形足、面部扁平等。常有近视、视网膜剥离和耳聋等严重并发症。

2、X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良的表现

患者出生正常，多在儿童期出现骨骼异常，表现为生长迟缓，短躯干型矮小，颈短、肩峰高耸和桶状胸，脊柱畸形，早发的大关节骨关节炎，尤其在髋部。成年后全身骨骼岀现退行性变、大关节破坏，骨痛、行走障碍，最终致残，患者多数在60岁前死亡。

并发症

实验室检查

生化检查：血钙、磷和碱性磷酸酶正常，血尿生化无改变。合并骨质疏松时，PTH水平升高。

诊断要点

诊断依靠典型临床表现和放射学改变，确诊需通过基因诊断。

鉴别诊断

1、黏多糖病Ⅳ型

为短躯干型矮小，脊柱、四肢等多部位骨骼畸形，易与本病混淆。但常有特殊面部表现：头大、眼距宽、角膜混浊，鸡胸、腰背部后凸，关节僵硬。伴有肝脾大，可合并心脏畸形。X线表现为脊柱胸腰椎呈楔形、三角形小椎体改变。尿检硫酸软骨素增多，可以与本病鉴别。

2、Kniest病

常染色体显性遗传或遗传不确定。出生时腿、臂短、关节菱形肿胀。头大面圆，塌鼻。颈短，脊柱前凸或后侧弯。进行性关节僵硬，步态失常。亦可有腭裂、近视及视网膜剥离。X线颅面比例失常。腰椎椎弓根间距变小。长骨变短，干骺端张开，骨骺增大并有不规则斑点状钙化，股骨头颈增大等。

3、脊椎干骺发育不良

常染色体显性遗传。儿童早期出现发育迟缓（1～4岁），短颈，短躯干，脊柱侧弯后凸。X线示椎体变扁，前缘呈舌状前伸，长骨干骺端张开、不规则，骨骺正常。

治疗

此类疾病目前尚无有效的治疗方法。严重者在生后因缺氧等死亡，成年后缓解关节疼痛，可能需骨骼矫正或关节置换术，治疗腭裂、近视等并发症；晚发型患儿成年后应尽量避免可能损伤脊柱和大关节的运动，可延缓其进展。积极治疗并发症，最常见的是髋关节发育不良，可能需要进行髋关节置换术；还可进行脊柱校正。同时应预防早期关节炎的出现，并且适当进行心理治疗和开展遗传咨询。有关数据表明：生长激素的使用无效果。

日常护理

避免剧烈活动，以防脊柱或关节损伤。

防治措施

进行产前检查，保证优生是预防此类疾病的有效方法，降低疾病的发生率。