早产儿脑病（encephalopathyofprematurity）指的是早产儿脑损伤后异常的临床表现（意识水平、原始反射或肌张力等）或后遗症，是一临床综合征。常累及脑白质和脑灰质，主要表现为反应低下、哭声低弱等。早产儿脑疾病与早产儿脑损伤、早产儿WMD反映了不同时期对早产儿脑损伤的理解和认识。早产儿脑疾病与其他两个相比概念最为广泛。

流行病学

发病率美国每年出生的63000例VLBW（极低出生体重儿）中，10%～15%发生脑瘫等运动障碍，25%～50%发生不同程度的认知、行为、注意力和社会交往能力的缺失。法国一项多中心研究表明，胎龄≤33周、极低出生体重的早产儿有10%～14%会发生脑性瘫痪，40%～50%会出现认知缺陷、行为/心理障碍、癲痫和视听障碍，导致这些问题的脑白质损伤发生率高达75%。这与我们传统认为的早产儿脑损伤主要是脑性瘫痪等运动障碍完全不同。

随着最近十几年极低出生体重儿抢救成活率的提高，50%的存活者将遗留不同程度的后遗症，而不伴主要运动功能障碍的认知功能缺陷是目前VLBW患儿最主要的神经系统后遗症。一项纳入中国7大城市10所三级甲等医院的早产儿脑损伤发生率调查报告结果显示，脑室内出血（IVH）总发生率和重度脑室内出血发生率分别为10.8%和2.4%，PVL（脑室周围白质软化）总发生率和囊性PVL发生率分别为23%和0.3%。

临床类型和分类

早产儿脑损伤的分类。

1、WMD

是早产儿脑损伤的主要形式，包括局灶型白质损伤、广泛型（弥漫性）白质损伤、囊性PVL、脑室周围出血性梗死以及点状脑白质损伤和T₂加权弥漫过高信号强度。囊性PVL：侧脑室周围深部白质区呈灶性坏死，所有细胞成分丢失，形成多发性囊腔，即经典PVL，软化灶可为单灶，也可为多灶，多分布于侧脑室前后角极的外侧，也可发生于侧脑室外侧及背侧白质。此类损伤最重，发展至脑性瘫痪的比例极高；非囊性PVL：侧脑室周围深部白质灶性坏死，形成胶质搬痕，但无囊腔形成。此类损伤可导致脑性瘫痪和认知功能障碍；弥漫性脑白质病变：脑白质无灶性坏死，但中央区白质少突胶质细胞前体呈弥漫性凋亡伴星形胶质细胞和小胶质细胞浸润。此类病变损伤相对较轻。

2、脑非实质区的出血性损伤

包括脑室内出血、蛛网膜下隙出血、脉络丛出血。

3、其他部位损伤

如小脑、基底节、脑干出血等。

病因与发病机制

（一）病因

1、早产

早产儿脑组织发育不成熟，神经轴突上少突胶质细胞发育不成熟，少突胶质前体细胞易损性高；脑血管自动调节功能较差与压力被动型脑循环易发生缺血缺氧损伤。低胎龄和低出生体重与早产儿WMD（早产儿脑白质损伤）发生率呈线性关系。

2、疾病影响

早产儿WMD与多种围产期高危因素相关，如母亲孕期合并高血压、贫血、胎-胎输血、胎盘、脐带异常、宫内窘迫、凝血功能障碍、手术创伤、高胆红素血症、多胎妊娠等均可发生白质供血障碍而致损伤。临床上引起血压和脑血流波动的因素如心功能衰竭、惊厥、气管内吸引、休克、快速扩容、静脉输注高渗溶液、剧烈疼痛、气胸、动脉导管开放、低血糖症、高碳酸血症、低氧血症等均可使脑血流量波动，而早产儿脑血管自动调节功能较差，易引起脑损伤。机械通气的早产儿可出现明显的脑血流调节受损，正压通气的压力可直接传导至颅内，影响上腔静脉回流致血压波动，血流冲击血管壁引起破裂出血。一项Meta分析显示，产期使用激素、胎膜早破、胎龄、出生体重、重度窒息、感染（宫内感染、急性坏死性小肠结肠炎、败血症等）、机械通气、低碳酸血症、酸中毒、脑室内出血与脑室周围白质软化密切相关，而妊娠期高血压疾病、多胎妊娠、剖宫产与PVL的关系没有显著差异。

3、感染

早产儿WMD除了与缺氧缺血有关外，宫内感染及炎症反应也越来越受到重视。感染引起早产儿脑损伤有3个来源：一是宫内感染及绒毛膜羊膜炎时，母体产生炎症因子，通过胎盘进入胎儿。二是胎儿自体产生炎症因子。三是产后发生感染，因早产儿免疫功能差，侵袭性操作多易发生感染而引起炎症因子释放。感染导致的脑白质损伤并不局限于脑室周围，可分布于任何部位的脑白质，更易于形成较大的软化灶。

（二）发病机制

1、未成熟大脑的易损性

包括血管发育不成熟、脑血流自主调节功能差、少突胶质细胞前体的易损性、内源性因子的缺乏等。

2、缺氧缺血损伤

缺氧缺血致OLs前体细胞死亡可能与线粒体损伤有关，缺氧缺血可引起胞内Ca²⁺离子超载，线粒体为减轻细胞损害而摄取钙离子，被高浓度钙离子损伤，氧化磷酸化效率降低，ATP合成减少；线粒体钙释放是一个耗能过程，并活化钙离子依赖性蛋白水解酶系统Calpains，进而激活Caspase3；钙离子过量和氧化应激改变造成线粒体通透性不可逆损伤，释放Caspase前体、Caspase3激活剂Cyt-c、可裂解DNA的凋亡诱导因子（AIF）、核酸内切酶G等，从而激活各种蛋白水解酶和磷酯酶促细胞死亡。

3、炎症免疫损伤

早产儿固有免疫发育相当成熟，而小胶质细胞作为脑内固有免疫细胞，其发育谱系与pre-OL发育谱系相一致。炎症反应可激活小胶质细胞，释放神经毒性物质如OFR、氧化氮、谷氨酸，影响局部脑血流，改变神经元和胶质细胞的功能，引起细胞毒性水肿和WMD。小胶质细胞激活后可表达多种促炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、干扰素-γ（INF-γ）、白细胞介素-1β等，这些细胞因子既可改变血管渗透性和局部脑血流、促进白细胞黏附，也可抑制少突胶质细胞前体细胞分化，诱导少突胶质细胞凋亡，引起髓鞘降解、胶质纤维酸性蛋白表达增加，并下调髓鞘基质蛋白，导致WMD发生。研究发现IL-6、TNF-α、IL-1β等细胞因子与WMD的发生密切关，IL-6≥1.077×10^-7g/L是WMD发生的独立危险因素。IL-6通过IL-6受体、Notchl或Hes-1信号通路抑制神经干细胞（NSCs）分化和成熟，并诱导神经细胞和非神经细胞凋亡。TNF-α和IL-1β对OLs前体及成熟OLs均有直接毒性，且具协同作用。感染和炎症反应过程中，OLs损伤系多细胞因子共同作用，包括主要来源于星形胶质细胞的INF-γ对pre-OLs的直接毒性作用，TNF-α又可加重其毒性。

4、OFR对OLs的损伤

早产儿抗氧化系统不成熟，也不能启动有效的自我调节机制应对细胞损伤后产生的过多OFR，因此更容易受到氧化应激和OFR损伤。OFR主要攻击pre-OLs线粒体激活凋亡诱导因子和Caspase3，进面导致pre-OLs凋亡。pre-OLs缺乏处理OFR的能力，对OFR攻击具有明显易损性，脑室旁白质氧化应激的损伤往往发生在髓鞘形成之前，即妊娠23～32周时，此时正是pre-OLs大量出现的时期。脂质过氧化反应产物E2异前列腺素对晚期pre-OLs有明显毒性作用，但对成熟OLs无损伤性，提示氧化应激产生的某种特定内源性成分可能是WMD中OLs变性的潜在机制。

5、兴奋性氨基酸毒性作用

早产儿脑室旁白质中的细胞以pre-OLs和未成熟OLs为主，这两种细胞对谷氨酸（Glu）介导的毒性极易感。Glu的毒性作用可通过谷氨酸受体（GluRs）和非受体介导两种途径实现。GluRs介导途径是发育中脑白质缺氧缺血损伤的主要机制。Glu通过离子型受体N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸盐/红藻氨酸（AMPA/Kainate）介导OLs前体损伤。缺氧缺血时，NMDA及AMPA/Kainate受体所控离子通道开放，大量钙离子内流，加重突触后细胞内钙离子超载，激活脂肪酶、蛋白酶、核酸内切酶等，导致神经元变性坏死；小胶质细胞上GluR2/3和GluR4的表达增多通过促进钙离子内流和钠离子/钙离子逆向交换造成脑损伤。Glu也可通过非受体介导的方式损伤pre-OLs，胱氨酸是合成内源性抗氧化剂谷胱甘肽（CSH）的重要成分，谷氨酰胺/胱氨酸反向转运系统失衡导致细胞外谷氨酰胺堆积和细胞内GSH合成减少，12-脂氧合酶激活，细胞内过氧化物堆积，从而造成神经细胞死亡。

6、酸中毒损伤

酸中毒可抑制糖代谢，并使ATP完全耗竭，且缺氧致ATP产生率及糖代谢率均有所下降，从而加重胞内酸中毒，形成恶性循环致星形胶质细胞肿胀、死亡。

7、其他机制

WMD与细胞铁稳态的丢失、髓鞘转录因子（MyT1）、Nogo蛋白、NO等有关。OLs前体易损的原因之一是其富含铁及铁结合蛋白，富含铁的内环境使早产儿对OFR损伤更易感。WMD软化灶内髓鞘形成不良，周围可见显著增加的MyT1阳性细胞，髓鞘碱性蛋白和髓鞘脂蛋白免疫反应性随之增加。慢性、亚致死性低氧可抑制OLs表达NogoA，限制已损伤的大脑内轴突再生。激活的小胶质细胞和星形细胞可以产生活性氧类，也可以通过产生iNOS使NO水平增高，造成pre-OLs损伤。

症状

1、症状

新生儿期多无症状，仅表现反应低下、哭声低弱、吸吮力不足、自主活动减少、喂养不耐受、姿势异常、肢体软弱无力、肌张力低下等。

2、体征

昏迷、前囟紧张、惊厥，眼球偏斜或咂嘴、呼吸异常、休克、去大脑强直、瞳孔固定、四肢弛缓性瘫痪等。

3、胎龄

任何胎龄早产儿均有可能发生脑损伤，尤其是胎龄小于34周，出生体重小于1500g的早产儿和低出生体重儿。

4、病史

有宫内或产时缺氧、感染，以及低血糖、高胆红素血症、机械通气等病史。

5、早产儿脑病临床征象评分

根据喂养、警觉、肌张力、呼吸状态、反射和抽搐等变量进行评分，0分为正常，1～3分为轻中度，4～6分为重度。

（1）喂养：正常，为0分；管饲或不能耐受经口喂养，为1分。

（2）警觉：警觉，为0分；即热、反应差或昏睡，为1分。

（3）肌张力：正常，为0分；低下或亢进。为1分。

（4）呼吸状态：正常，为0分；呼吸窘迫（需要机械通气），为1分。

（5）反射：正常，为0分；亢进、减弱或无，为1分。

（6）抽搐：无，为0分；可疑或确诊的临床抽搐，为1分。

并发症

1、脑性瘫痪

脑性瘫痪是早产儿脑病最严重的远期神经系统后遗症。局灶型脑室周围白质软化由于累及深部白质，损伤皮质脊髓束下行纤维，严重时损伤到侧脑室前角附近，半卵圆中心和放射冠，引起对称性的痉挛性双侧瘫和四肢瘫，下肢重于上肢。

2、认知障碍

弥漫性的大片白质严重损伤，不但会累及运动功能，还会因皮层及皮层下神经元受损，星形胶质细胞迁移、增殖障碍，导致智能、认知缺陷。认知障碍和脑白质容积减少有关。根据脑白质信号异常、脑室周围白质容积减少的程度以及囊性改变、脑室扩大、胼胝体变薄的程度，分为轻度、中度及重度脑白质损伤，2岁时中度WMD组平均智力发育指数（MDI）为77.93，重度WMD组平均MDI为69.67。基底节容积减少，与远期智能缺陷密切相关。

3、视听感知障碍

额中回（眼球中枢）、外侧膝状体发出到达枕叶视觉中枢神经纤维损害，发生视力、视野异常；痉挛性双瘫患儿常见视觉感知障碍；三角区脑白质损伤影响与认知视觉感知信息处理有关的顶枕叶皮层构建；Ⅳ级PVL中VEBP异常占57.9%。所有视觉诱发电位异常的早产儿均存在胼胝体变薄；内侧膝状体向颞叶听觉中枢投射神经纤维受损则发生听觉功能异常。

4、语言障碍

研究发现，早产儿在儿童及青年期的MRI提示胼胝体厚度明显小于足月儿，囊性PVL的早产儿其胼胝体厚度也会减小；胼胝体总横断面积的大小与男孩的语言流利程度成线性相关；极低出生体重儿在视觉与听、视觉习惯认知-记忆任务和认知与语言评估中表现更差；VLBW早产儿语言能力缺陷可能是认知功能缺陷的一部分，而不是听觉传导缺陷所致。

5、癫痫发作

早产儿脑白质损伤时神经元细胞外空间结构改变，离子与相邻神经元间不正常接触，诱导不正常除极点燃癫痫；神经元离子通道重新分布和功能变化、结构紊乱对癫痛敏感性增加；异常胶质细胞通过多种途径点燃癫痛；神经元细胞膜通透性改变，Na⁺异常内流；神经轴突受损，新生轴突有兴奋倾向等导致癫痛发作。

6、行为和心理间题

注意缺陷多动障碍（ADHD）是VLBW最常见的心理行为问题。在正常人群中，ADHD与大脑执行功能缺陷的发育相关，而在VLBW儿童中没有发现ADHD与执行功能缺陷相关性。丘脑、中侧核和网状核的功能和工作记忆及注意力有关，丘脑神经元丢失、胶质增生和轴突变性，以及中侧核和网状核损伤与ADHD和记忆功能下降密切相关。侧脑室扩大可较好预测VLBW儿童ADHD发生。

实验室检查

脑损伤生物标记物检测。

1、S1OOB蛋白

S1OOB蛋白主要分布于中枢神经系统和周围神经系统的星型胶质细胞、施万细胞、某些神经细胞等。S1OOB蛋白水平可较早地反映颅脑损伤后不同的病理生理改变，早于影像学改变。早产儿WMD后神经细胞水肿、变性和坏死，血脑屏障破坏，从细胞中漏出的S1OOB蛋白通过细胞间隙进人脑脊液和血液，其含量变化与临床症状、体征及影像学改变密切相关，尤其在发病后3天脑水肿高峰期，有助于早期发现WMD。

2、神经元特异性烯醇化酶（NSE）

WMD细胞膜功能与结构受损，NSE从细胞质释放至细胞间隙和脑脊液中，穿过破损的血脑屏障进人血液循环，使血清中NSE含量升高，可作为判断早产儿脑病的重要指标。NSE是神经元的标志酶，而S1OOB蛋白是神经胶质细胞的标志蛋白，NSE、S1OOB蛋白动态联合检测对脑损伤患儿的诊断及预后判断有着重要意义。

3、髓鞘碱性蛋白（MBP）

与少突胶质细胞髓鞘损伤有关。

4、肌酸激酶同工酶-BB（CK-BB）

CK-BB主要存在于大脑、小脑及垂体的胶质细胞和神经元胞质中，故称为脑型同工酶。早产儿脑病时神经元等细胞膜完整性被破坏，胞质内丰富的CK-BB释放至脑脊液和血液中，导致脑脊液和血液中CK-BB浓度增高，故可较好地反映神经元和胶质细胞的损伤程度。

诊断要点

因早产儿缺乏特异性的神经定位表现，加之多种疾病并存，临床表现缺乏特异性，如反应差嗜睡、原始反射减弱或消失，甚至惊厥等，难以与全身性原发疾病症状鉴别，故单纯依靠临床表现难以确诊。目前临床诊断应用最多的是颅脑超声、磁共振成像等影像学检测，以及近红外光谱、脑功能和脑电图检测等方法。

鉴别诊断

治疗

（一）?治疗

早产儿脑病目前虽然尚无特效疗法，但近年来，针对早产儿脑损伤发病机制的多个环节进行了大量治疗性的动物实验，一些药物可能对早产儿脑损伤的防治具有一定前景。

1、自由基清除剂

抗氧化剂对缺氧缺血脑损伤引起的神经细胞凋亡有保护作用。自由基清除剂（如维生素E和别嘌呤醇）可以减少自由基对pre-OLs的毒性作用，临床使用对防治PVL可能有益。褪黑素作为抗氧化剂可清除经自由基和抑制炎症反应，具有直接或间接抗凋亡作用，能明显改善鼠WMD的病理改变和促进轴突再生，并提高损伤后的学习能力，对于治疗早产儿脑损伤具有很好的临床应用前景。

2、谷氨酸受体拮抗剂

NMDA受体参与神经细胞增殖、迁移、分化等重要过程，与早产儿脑损伤密切相关。不同的拮抗剂对早产儿脑损伤的作用效果不同，MK-801可能增加细胞凋亡，而美金刚胺不增加神经细胞凋亡。托吡酯是临床上常用的抗癫痫药物。托吡酯和谷氨酸受体拮抗剂可与谷氨酸竞争靶位点，减轻少突胶质细胞的兴奋性毒性，阻止缺血性脑白质损伤。硫酸镁属于NMDA受体的非竞争性拮抗剂，常用于治疗子痈前期及预防早产，对缺氧缺血性脑损伤有一定的保护作用。

3、抗凋亡治疗

凋亡是PVL脑细胞死亡的主要形式，Caspase抑制剂可通过抗凋亡而发挥一定的神经保护作用，而且延长治疗时间或长期治疗可减轻新生鼠的缺氧缺血性脑损伤。iNOS抑制剂氨基胍可减轻缺氧缺血性脑损伤新生大鼠海马区域神经元凋亡。具有抗凋亡作用的神经营养因子、胰岛素样生长因子-1可通过抑制Caspase-3P20活性亚单位的表达而减轻缺氧缺血性脑损伤大鼠皮层和海马神经元凋亡。

4、NO吸入治疗

NO在多条信号通路中起重要作用，可直接作用于脑细胞或神经发育成熟过程，发挥其神经保护作用。

5、促红细胞生成素

EPO可通过脑内的EPO受体发挥抗炎、抗氧化以及抗凋亡等多重效应，对未成熟脑产生保护作用，包括减轻宫内感染导致的WMD。此外，EPO可促进NSCs的增殖和分化，还可显著促进缺血后损伤的神经元轴突延伸，从而促进神经修复和再生。EPO1OOOU/kg联合亚低温治疗严重缺氧缺血性脑病是安全有效的。

6、亚低温治疗

亚低温被认为是治疗新生儿缺氧缺血性脑病的有效方法，作用机制涉及多个环节。目前已证实，发病早期采用亚低温治疗对于足月儿缺氧缺血性脑病有效，但对于重度缺氧缺血性脑病的预后改善不明显。亚低温治疗对早产儿脑损伤的保护作用或对脑发育的影响仍缺乏大样本的研究。

7、细胞移植治疗

NSCs移植到动物体内后可向病灶迁移、存活，并能分化为神经元和胶质细胞，且分化的神经元具有自发动作电位，可以与宿主细胞之间形成突触联系和神经回路，从而改善运动和学习记忆能力，促进宿主缺失功能的部分恢复。临床上已采用NSCs，MSCs治疗新生儿HIE、儿童脑瘫、智力发育障碍等中枢神经系统疾病，使患儿的神经功能得到了恢复。适宜的移植细胞类型是神经修复治疗的关键，理想的种子细胞应当具备获取简便、迁移能力强、体内可高度定向分化并整合至宿主神经系统、能促进受体自身神经修复、安全性强、免疫原性低等特点，对于早产儿脑白质损伤等脱髓鞘疾病采用能分化并形成髓鞘结构的少突胶质前体细胞是目前研究的热点。

8、神经营养治疗

如胞二磷胆碱、神经节苷脂、神经生长因子、IL-10等具有保护和营养神经元的作用。

9、早期干预治疗

婴幼儿是大脑发育的关键期，这一时期脑的可塑性大，代偿能力高，而脑损伤也处于初期阶段，损伤后修复能力强。越早期进行干预和康复训练，越有利于脑功能的重塑，取得最佳治疗效果。由于早产儿脑损伤早期表现不典型，而且影像学检测存在条件、技术、时机等问题，许多早产儿脑损伤，特别是弥漫性WMD、DEHSI、继发性损伤（神经发育障碍）容易被临床忽视。因此，早期干预应强调多学科紧密结合，制度性地进行管理，系统性、规范化进行。主要措施包括建立早产儿脑损伤的早期评估体系和综合性康复治疗系统，包括神经影像学检测和复查，智力发育评定，运动发育评定，反射发育评定，肌张力、异常姿势、行为、睡眠问题评估，以及言语、听力评定。对脑损伤的早产儿，及时予以个体化的治疗，包括不同月龄促进智能发育的一系列干预性措施、神经发育疗法、物理康复和视听功能训练等，以期最大限度地改善预后。研究表明多学科紧密结合的早期干预模式可以显著降低早产儿脑损伤的神经系统后遗症。

（二）?预后

研究表明，早产儿脑损伤与长期神经行为缺陷密切相关，预后较差。局灶型PVL与脑瘫密切相关，而弥漫型PVL与认知和行为缺陷有关。PVL患儿表现出的长期神经发育缺陷主要为运动、认知、视觉和听觉障碍，其中运动缺陷表现为肌张力异常、痉挛性的偏瘫及姿势调节异常等。

日常护理

发育支持性护理

早产儿住院期间模拟子宫环境和体位，采取非营养性吸吮，抚触，袋鼠式照顾，双子同床，集中操作减少对早产儿的不良刺激及频繁肺部物理治疗和吸引等护理措施，避免引起早产儿脑损伤的危险因素。

防治措施

目前，早产儿脑损伤的治疗研究仍以动物实验为主，用药途径、剂量以及用药时间窗、安全性等问题仍不够明确。因此，积极防治围产期脑损伤的病因，尤其是预防缺氧缺血以及宫内感染是减少早产儿脑损伤发生的关键。

1、围产期感染的防治

感染是导致PVL的一个重要因素，在围产期及时诊治各种感染，有可能阻止或减少感染所致的PVL发生。

2、监测脑血流、维持脑灌注

应用近红外光谱仪早期发现脑血管自主调节功能受损，监测血压，避免血压波动，纠正低血压、低血容量、循环功能不全，维持脑血流的正常灌注和脑血流动力学的稳定，从而避免脑缺血所致脑损伤发生具有重要意义。

3、纠正低氧血症、防止低碳酸血症

低氧直接损伤脑细胞，低碳酸血症通过pH和CO₂对脑血管张力产生影响，引起脑缺血，优化呼吸管理，合理使用机械通气，避免低或高碳酸血症，维持体温、血气及生化指标在正常范围对于早产儿脑病防治有重要意义。

4、严格控制凝血状态和惊厥

避免液体大量快速输注，预防和治疗脑室周围-脑室内出血及出血后脑积水。