流行病学

1、肺部真菌感染居所有内脏真菌感染首位，占60%～80%，占院内获得性肺炎10%～15％。

2、国外资料显示，曲霉菌感染是继假丝酵母菌之后第二常见的真菌病原体，从20世纪90年代初开始逐渐增多，多见于血液肿瘤化疗和造血干细胞移植的患者，发病率约40％。肝、肺、心脏移植患者曲霉菌感染发生率达30%。

3、我国大陆地区自1991年来报道的曲霉病共1457例，其中肺曲霉病1047例，为71.86％。国内另一组资料显示，1955～2005年间尸检深部真菌感染发生率4％，其中最近10年的发病率已高达12.35％。35例深部真菌感染的致病菌中，曲霉菌占48.6％，假丝酵母菌占25.7%，隐球菌占22.9%。

临床类型和分类

本病在临床上分为三种常见类型：

1、过敏性支气管肺曲霉病

2、曲霉球

3、侵袭性肺曲霉病

病因与发病机制

（一）病因

曲霉是自然界无处不在的一类真菌，有60多种。引起人类感染的约40种，以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等较常见。曲霉结构包括分生孢子头和足细胞。后者为转化的厚壁、膨化菌丝细胞。曲霉所产生的分生孢子随气流进入人体呼吸道后可以暂时黏附和寄居，如吸入量大或人体免疫功能损害则萌发菌丝发病。

（二）发病机制

1、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）

此型是机体对曲霉抗原的过敏反应，是Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的联合作用。大量孢子被机体吸入后，在气道内不断产生真菌毒素和曲霉抗原。曲霉毒素可抑制吞噬细胞的活性，阻碍其对曲霉的吞噬，使曲霉在气道内定植。曲霉抗原可激活T淋巴细胞，增强IL-4，IL-5的基因表达，引起血清总IgE和曲霉特异性抗体升高以及局部嗜酸性粒细胞、单核细胞的大量浸润，导致气道及其周围肺组织炎症反应，最终形成一系列病理改变。嗜酸性粒细胞在局部肺组织中长期浸润可产生多种致纤维化的细胞因子，如转化生长因子β、血小板生长因子等，最终形成肺间质纤维化。

2、曲霉球

曲霉球最常发生于已经存在的肺空洞内，包括肺结核、支气管扩张、肺囊肿、恶性肿瘤等疾病形成的肺空洞，偶见于胸膜腔特别是外科瘢痕或胸膜粘连形成的腔隔内。曲霉入侵和植入空洞，属于腐物性寄生，仅伴轻微的组织侵犯。生长在空洞内的曲霉球由曲霉丝缠绕包裹而成，其引流和血供较差，好侵犯局部结构特别是血管，很少侵犯肺实质或经血管扩散。少数情况下曲霉球可变为具侵入性，甚至致命。

3、侵袭性肺曲霉病（IPA）

吞噬细胞数量和功能在急性IPA的发病中具有重要意义。淋巴细胞介导的细胞免疫也具有重要的防御功能。实验研究证明，中性粒细胞可阻止曲霉菌丝的形成，而单核细胞则主要影响分生孢子。与临床上本病好发于粒细胞缺乏和细胞免疫损害患者是吻合的，而在丙种球蛋白缺乏或功能紊乱患者发生率并无增加。提示体液免疫不起主要作用。

症状

1、ABPA

患者多为特异性体质。常对多种食物及药物过敏，临床表现为反复发作喘息，咳嗽，咳痰，咯血，发热，头痛，胸痛等。约50%的患者咳棕色痰栓，其中咯血绝大多数为痰血，但有4%的患者咯血量偏大。喘息发作时双肺可闻及哮鸣音，局部可闻及湿啰音，晚期多有发绀及杵状指。临床上复发与缓解常交替出现。由于有不同程度的支气管扩张和大量的黏液栓形成，ABPA患者常会发生反复的细菌感染。急性期症状持续时间较长，往往需要激素治疗半年才能消退，少数病例演变为激素依赖性哮喘。

2、曲霉球

最常见的症状是咯血，发生率为50%～90%，咯血量从很少量到大量致死性咯血不等。其他常见症状有慢性咳嗽，偶有体重减轻。除非合并细菌性感染，患者一般无发热。毗邻胸膜的曲霉球可以引起胸膜腔感染，个别病例可导致支气管胸膜瘘。部分患者呈现隐匿性过程，持续多年无症状。

3、IPA

典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素、免疫抑制剂和激素过程中出现不能解释的发热，胸部症状以干咳、胸痛最常见。咯血虽不如前两种症状常见，但具有提示性诊断价值。当肺内病变广泛时则出现气急，甚至呼吸衰竭，约30%的患者可以有肺外器官受累，主要见于血流丰富的器官（心、肝、肾、脑、胃肠等）。

并发症

肺纤维化是ABPA晚期并发症，可导致肺动脉高压及肺心病的发生。

实验室检查

1、病原学和组织学检查

（1）涂片镜检和培养：选取新鲜胸液、支气管肺泡灌洗液或合格痰标本制成浮载片，显微镜下观察菌丝形态（典型形态为45°分枝的有隔菌丝），同时接种沙堡琼脂培养基，分离和进一步鉴定菌种。

（2）免疫学监测法：推荐夹心ELISA法检测血清半乳甘露聚糖（GM），对中性粒细胞缺乏宿主的侵袭性曲霉感染，敏感性和特异性均较高，有重要的辅助诊断价值，采用0.5为临界值，特别是浓度＞l.0～1.5mg/ml或随访呈现进行性升高者。对高危患者尤其是恶性血液病患者有早期诊断价值，通过连续监测患者的GM水平，还有助于了解疾病的进展程度，以及对治疗的反应和预后。

2、分子生物学方法

分子诊断具有特异性和敏感性高、快速等优点。PCR监测方法有很多。如巢式PCR、实时PCR等，可用于血、支气管肺泡灌洗液、脑脊液和活检组织的检测，血液是首选标本。血液循环中真菌DNA是不连续释放的，大多数研究者建议每周至少检测2次，以连续2次结果阳性为诊断标准。有报道敏感性和特异性均在90%以上。但PCR法还有很多不足，如检测的标准化及实验室之间的差异等。

3、组织学检查

经支气管或经皮肺活检标本送检，最有诊断价值的是见到典型曲霉菌丝，通常HE染色即可，但在坏死组织中菌丝着色较淡，采用吉姆萨染色更为理想。

诊断要点

1、寄生型

肺曲霉球依据影像特征可作出临床诊断。有时需要与其他真菌球、空腔化错构瘤、肺癌、肺脓肿和棘球蚴囊肿相鉴别，病原学和病理组织学检查亦是需要的。

2、过敏型

ABPA公认的诊断标准包括：

（1）反复哮喘样发作。

（2）外周血嗜酸性粒细胞增高≥1X10⁹/L。

（3）X线一过性或游走性肺部浸润。

（4）血清总IgE浓度≥1000mg/ml。

（5）曲霉抗原皮试出现即刻阳性反应（风团及红晕）。

（6）血清沉淀素抗体阳性。

（7）特异性抗曲霉IgE和IgG滴度升高。

（8）中央性囊状支气管扩张。

因为中央性支气管扩张（CB）仅出现于病程后期。故应用该标准有ABPA-S和ABPA-CB之分，前者指符合除CB外的所有标准，后者指包括CB在内的所有标准。有人将ABPA分为五期：Ⅰ期，急性发作期；Ⅱ期，缓解期，即肺部浸润影消失，症状缓解，血清IgE在6周内下降35%；Ⅲ期，急性加重期。即症状再次加重，伴有血清IgE升高两倍以上；Ⅳ期，激素依赖期，患者需要持续应用糖皮质激素缓解症状；V期，纤维化期即胸部CT可见到纤维化，甚至蜂窝肺的改变。这时常需要持续应用糖皮质激素缓解症状。

肺纤维化是ABPA晚期并发症，可导致肺动脉高压及肺心病的发生。鉴别曲霉性过敏性肺泡炎和曲霉性哮喘，前者需参考职业暴露史。且CT显示肺泡炎表现；后者曲霉特异性IgE和曲霉皮试阳性，而无肺实质浸润。

3、侵袭型

根据侵袭性肺真菌病分级诊断标准，分为确诊、临床诊断、拟诊3级，确诊只需要具备组织学或无菌体液检测确定的微生物学证据，不涉及宿主因素。临床诊断有宿主因素、临床标准及微生物学标准3部分组成，拟诊指符合宿主因素和临床标准而缺少微生物学证据者。

鉴别诊断

1、细菌性肺炎

不同病原体肺炎临床表现各异，但大多起病急，伴发热、咳嗽、咳痰；影像学表现为度均匀的片状、斑片状阴影，抗菌药物治疗有效。

2、肺结核

多见于年轻患者，常有乏力、盗汗、消瘦、咯血等结核中毒症状。其病灶多见于结核好发部位，如肺上叶尖后段和下叶背段。

3、肺癌

多有长期吸烟史，表现为刺激性咳嗽、胸痛、痰中带血、消瘦等症状；影像学表现肿块常呈分叶状、毛刺征，癌组织液化坏死后可形成偏心厚壁空洞。

4、过敏性肺炎

多有特定环境接触史，表现为发热、干咳、呼吸困难、胸痛及发绀等症状。该病发作时肺部体征多以湿啰音为主，常无喘鸣音。胸部X线检查早期表现为肺间质浸润、小结节影，以后进展为斑片影，反复发作者可有肺纤维化表现。急性发作时白细胞升高，以中性粒细胞为主，而与过敏反应密切相关的嗜酸性粒细胞却不增高，同时可有肺功能下降。

治疗

（一）治疗

1、寄生型

肺曲霉球咯血频繁或量大时推荐手术切除。若基础疾病不适宜手术或肺功能损害不能胜任手术者可采用支气管动脉栓塞止血。抗曲霉药物全身应用不能肯定，口服伊曲康唑可能有效，局部应用两性霉素效果不肯定。

2、过敏型

首选糖皮质激素治疗。急性期推荐剂量：泼尼松0.5mg/（kg·d），2周后改为隔日给药，疗程3个月。减量应根据症状、X线改变和总IgE水平酌定，要求总IgE降低35%以上。其后1年内必须密切随访。若出现血清总IgE升高或胸片出现浸润，即使没有症状，均按急性期处理方案予以再治疗。症状严重者最初2周泼尼松剂量可提高至40～60mg/d，疗程亦可视病情适当延长。慢性激素依赖性哮喘期和肺纤维化期患者需要长期应用激素，提倡隔日服药以减少药物不良反应。对于在缓解期持续应用糖皮质激素存在争议，因为仅有一小部分患者发展到慢性激素依赖期。尽管有些患者持续应用低剂量糖皮质激素，也可能经历急性加重过程。对于儿童来说。经常合并囊性纤维化（CF），激素剂量要大一些，疗程加长，一般来说起始2mg/（kg·d），应用1周。然后减至lmg/（kg·d），1周后减为隔天应用、减至0.5mg/（kg·d）维持3个月。然后在3个月内逐渐停用，并密切随访影像学血清IgE水平。若IgE水平上升2倍或以上时，要增加激素剂量。过去对抗真菌药物治疗意见存在分歧，近年来两个随机对照临床试验支持应用伊曲康唑。伊曲康唑（200mg，每天2次）可以降低血清IgE水平，改善肺功能和运动耐力，降低痰中嗜酸性粒细胞数量，减少急性加重期糖皮质激素剂量。

3、侵袭型

造血干细胞移植受者及急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者预防治疗推荐泊沙康唑，其他可选择的药物包括伊曲康唑、米卡芬净、两性霉素B脂质体吸入剂等。经验性抗真菌治疗推荐两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬净。很多年来。两性霉素B是治疗IPA的一线药物，但其可引起严重的不良反应包括肾毒性、电解质紊乱、过敏反应等。新的脂质体两性霉素B制剂引入可减少不良反应。伏立康唑是新的广谱三唑类药物。被批准用于IPA的初始治疗，有静脉和口服两种剂型，推荐剂量为每日2次静脉滴注，第一天每次6mg/kg，以后每次4mg/kg，7天后可考虑改为口服200mg，每日2次。伏立康唑较两性霉素B有较好的耐受性，最常见的不良反应是视力模糊、畏光、视觉颜色改变，肝功能异常和皮肤反应较少见。如初始治疗无效，需在明确诊断的情况下进行补救治疗，可选择卡泊芬净（第一天70mg，之后50mg/d）或米卡芬净（100～150mg/d）、脂质体两性毒素B、泊沙康唑，伊曲康唑。然而，在伏立康唑初始治疗失败的IPA患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗。IPA的最短疗程为6～12周，应该根据治疗反应决定。停止抗真菌治疗的前提是影像学吸收、曲霉清除以及免疫功能恢复。值得指出的是，血清GM试验结果降至正常并不足以作为停止抗真菌治疗的唯一标准。对于免疫缺陷患者，应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散。对于已治疗成功的IPA患者，若预期将发生免疫抑制，重新应用抗真菌治疗能顶防感染复发。

（二）预后

慢性坏死性曲霉菌病，一般病程30天以上。侵袭性肺曲霉菌病，为曲霉菌中致病力最强的一型。该病发展迅速，对血管侵袭性很强，如不进行适当治疗，几乎均发展为预后极差的致死性肺炎，病死率在80%以上；可播撒至中枢神经系统或直接侵犯胸腔内组织，包括心脏和大血管。在免疫抑制的病例，有肺受累的曲霉菌感染存活率不到3%。

日常护理

1、心理护理

肺曲霉菌病病人，由于病程长，咳嗽、咳痰、发热等影响病人的生活、学习能力，导致患者出现焦虑、恐惧心理，对疾病的治疗失去信心，家属应给予耐心的安慰和鼓励，认真讲解药物的疗效，注意事项，针对药物不良反应的发生，在给予对症处理的同时，对患者多询问，多关心，采取分散注意力的方法减轻患者心理压力，和焦虑情绪，从而稳定情绪，使之树立起战胜疾病的信心。

2、用药护理

患者应谨遵医嘱用药，同时注意观察是否有视觉障碍、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛等不良反应，如有应及时寻求医生对症处理。

3、饮食护理

患者进食高热量、高蛋白、高维生素饮食、加强营养，提高免疫力。日常生活中选择营养丰富、易消化、清淡饮食，注意少时多餐，避免食用易产气的食物。

4、生活管理

患者居住的环境应保证清洁，有条件的患者对室内进行严格消毒。保持室内空气新鲜，开窗通风2次，每次30分钟，养成良好的洗手习惯，防止交叉感染。

5、病情监测

患者家属日常生活中应观察患者有无呼吸费力、咯血等症状。发生不良事件时及时就医。

6、复诊须知

谨遵医嘱定期复查，关注血气分析及血常规的化验结果，及早判断有无呼吸衰竭的症状。

防治措施

加强防护措施，在疑有曲菌感染的环境（如在粉尘多的地方）工作时应做好防护工作。如戴防护口罩以免吸入大量病菌，在真菌实验室进行烟曲菌、黄曲菌、黑曲菌等菌的操作时，更要注意防止将这些病菌吸入肺部。需戴上口罩，及时处理眼和皮肤的外伤，尽量消除或减少各种诱发因素的影响。