科卡因综合征（Cockaynesyndrome，CS）是一种罕见的常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，由Cockayne于1936年首次报道，是一种DNA损伤后修复缺陷导致的疾病。致病基因为DNA切除修复交叉互补6（ERCC6）基因和ERCC8基因。这两个基因均与核苷酸切除修复中的转录耦联修复有关，突变导致的CS分别称为CSB型和CSA型。其病理改变可见大脑白质片状脱髓鞘，小脑萎缩，基底核和小脑血管周围钙化。本病临床表现多样，以运动发育落后、早老年化、特殊外貌、光敏性皮肤损害等为特点。

流行病学

发病率极低，欧洲报道为0.027/万，国内报道较少。

临床类型和分类

根据起病年龄和严重程度可分为3型：

1、Ⅰ型为幼儿时期起病，临床表现较重。

2、Ⅱ型为严重型，起病较早，常出生早期（婴儿期）开始发病，临床症状极严重，约占70%。

3、Ⅲ型为温和型，起病年龄较晚，多见于学龄期儿童，且临床症状相对较轻。

病因与发病机制

1、ERCC6基因位于染色体10q11.23，ERCC8基因位于染色体5q12.1。人类ERCC6基因的cDNA全长4714bp，含有21个外显子，该基因编码的蛋白质CSB含1493个氨基酸，相对分子质量为168kD。已经报道的可引起CS的ERCC6基因突变超过78种。

2、细胞内针对不同的DNA损伤有不同的修复方式，主要有3种：核酸切除修复、碱基切除修复和转录伴随修复（TCR），TCR能修复可终止转录的DNA损伤。5个不同的基因（CSA，CSB，XPB，XPD和XPG）突变均可导致CS，但90%CS患儿的缺陷在CSA和CSB基因。CS患儿共同的特点是细胞对氧化诱导的DNA损伤存在TCR缺陷。正常细胞转录时，RNA聚合酶Ⅱ在模板链上向前移动；当遇到氧化性基因突变时，就不能向前移动，这时细胞内的CSA和CSB因子能将RNA聚合酶Ⅱ从链上释放或使之在链上逆向移动，基因突变部位完全暴露，通用转录因子和XPG能根据损害的性质，采取不同的修复方式。CS患儿因无CSA、CSB因子，RNA聚合酶Ⅱ停止于基因损伤部位，转录伴随的修复缺陷导致了转录停止，转录终止是细胞凋亡的一个强信号。因此，CS也被认为是由凋亡引起的细胞大量死亡，特别是代谢水平高的神经细胞。

症状

出生时多正常，婴儿期或儿童早期发病，逐渐进展，由于严重生长障碍和脂肪丢失，身高体重逐渐落后于同龄人，呈恶病质性消瘦，矮小，特殊面容表现为眼球内陷、钩鼻、尖下颌、大耳廓、龋齿等鸟脸样面容，光敏性皮炎，面部色素斑。神经系统表现为逐渐加重的共济失调，痉挛，运动、语言和认知发育显著落后。能说少量话但不清，或不能说话。极少数伴惊厥。半数患儿会发生感觉神经性耳聋；眼部病变表现多样化，最具特征性的变化是色素性视网膜萎缩，可继发白内障、视神经萎缩，最终丧失视力。泪腺、唾液腺、汗腺分泌不足，引起角膜炎、角膜溃疡、龋齿、少汗、皮肤干燥。头发稀疏、细软、浅灰、呈早老性秃头。多数男性患儿睾丸小或未降，女性患儿卵巢萎缩。脑实质毛细血管纤维性闭塞，表现为颅内动脉血栓形成，致短暂性脑缺血发作。部分病例发生中到重度高血压，肾硬化、肾衰竭，胰岛素抵抗型糖尿病。血脂及其他内分泌激素正常，骨龄正常。

并发症

实验室检查

诊断要点

1、主要指标

（1）生长障碍

身高、体重均落后于同年龄同性别正常儿童的第5百分位。

（2）进行性神经系统功能异常

精神运动发育迟缓，智力落后。

2、次要指标

（1）呈“恶病质性侏儒”。

（2）皮肤对光敏感即表现为接触日光后皮肤红肿继之脱皮，色素沉着，有或无皮肤干燥或头发细软。

（3）脱髓鞘性外周神经病。

（4）感觉神经性耳聋。

（5）色素性视网膜病，有或无白内障。

（6）典型放射线特征即表现为颅盖骨增厚，骺板硬化，脊柱或骨盆异常。

（7）龋齿，牙齿脱落。

具有2条主要指标加上3条次要指标即可临床诊断CS。

3、根据特征性临床表现

如¨恶病质性侏儒”、皮肤干薄、光敏感、“早老”面容、钩型鼻、眼窝下陷颅脑MRI显示脑萎缩、脑室扩大、基底节钙化，以及基因检测结果可作出诊断。

鉴别诊断

1、神经元蜡样质脂褐质沉积病

临床特点为进行性痴呆、运动障碍、难治性癫痫发作和视力丧失，两者临床鉴别诊断困难，需要基因分析诊断。

2、佩梅病

表现为进行性运动功能障碍、智力障碍、髓鞘发育异常，无皮肤光敏性，需要基因分析鉴别诊断。

3、Bloom综合征

主要表现为侏儒、光敏和面部毛细血管扩张性红斑，皮损一般限于手、足背、面部，表现为红斑，面部可呈蝶形分布，有时呈水肿性，甚至出现水疱、糜烂，愈后留下色素脱失斑而非CS的色素沉着，且无眼、耳受损及神经系统退行性变表现。

4、Hutchinson-Gilford综合征

又称早老症，与全身脂肪代谢或酶代谢异常有关，表现为过早或进行性衰老，多在2岁左右发病，可有生长发育障碍，典型的鸟样面容和体型（矮小瘦削，前额突出，面部狭小，小下颌，鼻突出，牙齿排列不齐。牙龈萎缩，皮薄萎缩，躯干粗短、肢体细长，骨质疏松），坐、立、行均晚于同龄正常儿，血脂增高，可出现冠状动脉和脑动脉硬化，多在青春期死于心脏供血不足。但无皮肤光敏感性损害，智力大多正常，且无眼、耳受损。

5、Werner综合征

多在儿童后期或青年期发生衰老，呈鸟样面容和体型，早老（白内障、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松），皮肤硬化，糖尿病，精神发育迟滞、性腺发育不良。但无皮肤光敏感性损害，智力正常，且无眼、耳受损，可与本病鉴别。

6、毛发低硫营养不良（TTD）

可有生长障碍，光敏感，白内障及认知障碍，但TTD患儿易早产，有宫内发育迟缓，无早老及进行性神经退行性变表现，可资鉴别。

治疗

（一）治疗

本病无特效治疗方法。治疗措施主要是对症支持，加强营养，必要时鼻胃管输入营养物质可改善患儿营养状况从而促进生长。物理治疗可协助康复，痉挛状态时可用解痉药物，耳蜗植入可改善听力。避免日晒，外出时适当加衣服或擦防晒霜，可以保护细胞免受紫外线损伤及防止白内障形成。

（二）预后

大多数患儿死于恶病质伴发的疾病或高血压性血管病，平均死亡年龄为12岁3个月。

日常护理

1、用药护理

患者要严格遵医嘱服药，并注意药物的不良反应，常见的不良反应包括恶心、呕吐或腹泻等，发生不良反应时要及时告知医生。

2、心理护理

由于该病的平均死亡年龄为12岁3个月，所以普遍会引起患者父母的恐慌，此时家属一定要稳定自己的情绪，积极配合医生治疗。

3、复诊须知

患者尽量遵医嘱复诊或定期复诊，复诊时携带相关的病历资料。如有不适，随时就诊。

防治措施