流行性乙型脑炎（epidemicencephalitisB）简称乙脑，又称日本脑炎是由乙型脑炎病毒引起的以脑实质炎症为主要病变的中枢神经系统急性传染病。本病经蚊传播，常流行于夏、秋季，主要分布于亚洲。临床上以高热、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征为特征，病死率高，部分病例可留有严重后遗症。

流行病学

1、传染源

乙脑是人畜共患的自然疫源性疾病，人与许多动物（如猪、牛、马、羊、鸡、鸭、鹅等）都可成为本病的传染源。人被乙脑病毒感染后，可出现短暂的病毒血症，但病毒数量少、且持续时间短，所以人不是本病的主要传染源。动物中的家畜、家禽和鸟类均可感染乙脑病毒，特别是猪的感染率高，仔猪经过一个流行季节几乎100%受到感染，感染后血中病毒数量多，病毒血症期长，加上猪的饲养面广，更新率快，因此猪是本病的主要传染源。病毒通常在蚊一猪一蚊等动物间循环。一般在人类乙脑流行前1～2个月，先在家禽中流行，故检测猪的乙脑病毒感染率可预测当年在人群中的流行趋势。亦有报道从蝙蝠中分离出乙脑病毒，认为蝙蝠可作为本病的传染源和长期储存宿主。

2、传播途径

乙脑主要通过蚊叮咬而传播。库蚊、伊蚊和按蚊的某些种都能传播本病，而三带喙库蚊是主要传播媒介。三带库蚊在我国分布广泛，是最重要的蚊种之一，对人畜危害大。近年来，我国北方及云南先后从三带库蚊中分离到数十株乙脑病毒，是带病毒率最高的蚊种。在家禽的圈里，这种蚊最多，当它们叮咬感染乙脑病毒的动物尤其是猪后，病毒进入蚊体内迅速繁殖，然后移行至唾液腺，并在唾液中保持较高浓度，经叮咬将病毒传给人和动物。由于蚊可携带病毒越冬，并且可经卵传代，所以蚊不仅为传播媒介，也是长期储存宿主。此外，被感染的候鸟、蠛蠓、蝙蝠也是乙脑病毒越冬宿主。

3、人群易感性

对乙脑病毒普遍易感，感染后多数呈隐性感染，显性与隐性感染之比为1：（300～2000）。感染后可获得较持久的免疫力。病例主要集中在10岁以下儿童，以2-6岁组发病率最高，大多数成人因隐性感染而获得免疫力.婴儿可从母体获得抗体而具有保护作用。近年来由于儿童和青少年广泛接种疫苗，成人和老年人的发病率则相对增加。

4、流行特征

东南亚和西太平洋地区是乙脑的主要流行区，我国除东北、青海、新疆及西藏外均有本病发病农村高于城市。随着疫苗的广泛接种，我国的乙脑发病率已逐年下降。某些国家如日本等国的乙脑流行正在被消灭，但近年来也出现了一些新的流行区，并引起了暴发流行。

乙脑在热带地区全年均可发生，在亚热带和温带地区有严格的季节性，80%-90%的病例集中在7、8、9三个月，这主要与蚊繁殖、气温和雨量等因素有关。本病集中发病少，呈高度散发性，家庭成员中很少有多人同时发病者。

临床类型和分类

1、轻型：体温在39℃以下，神志清楚，可有轻度嗜睡，无抽搐，头痛及呕吐不严重，脑膜刺激征不明显。1周左右可恢复。

2、普通型：体温在39～40℃之间，有意识障碍如昏睡或浅昏迷，头痛、呕吐、脑膜刺激征明显，偶有抽搐，病理征可阳性。病程约7～14天，多无恢复期症状。

3、重型：体温持续在40℃以上，昏迷，反复或持续抽搐，瞳孔缩小，浅反射消失，深反射先亢进后消失，病理征阳性，常有神经系统定位症状和体征，可有肢体瘫痪和呼吸衰竭。病程多在2周以上，常有恢复期症状，部分患者留有不同程度后遗症。

4、极重型（暴发型）：起病急骤，体温于1～2天内升至40℃以上，反复或持续性强烈抽搐，伴深度昏迷，迅速出现中枢性呼吸衰竭及脑疝，病死率高，多在极期中死亡，幸存者常留有严重后遗症。流行期间以轻型和普通型患者多见。

病因与发病机制

（一）病因

乙脑病毒属虫媒病毒乙组的黄病毒科，直径40～50nm，呈球形，有包膜，其基因为含10976碱基对的单股正链RNA，RNA包被于单股多肽的核衣壳蛋白中组成病毒颗粒的核心。包膜中镶嵌有糖基化蛋白（E蛋白）和非糖基化蛋白（M蛋白）。其中E蛋白是毒的主要抗原成分，由它形成的表面抗原决定簇，具有血凝活性和中和活性，同时还与多种重要的生物学活性密切相关。

乙脑病毒易被常用消毒剂所杀灭，不耐热，100℃2分钟或56℃30分钟即可灭活，对低温和干燥抵抗力较强，用冰冻干燥法在4℃冰箱中可保存数年。乙脑病毒为嗜神经病毒，在细胞质内繁殖，能在乳鼠脑组织内传代，亦能在鸡胚、猴肾细胞和Hela细胞中生长繁殖。在蚊体内繁殖的适宜温度为25～30℃。

乙脑病毒的抗原性稳定，较少变异。人与动物感染乙脑病毒后，可产生补体结合抗体、中和抗体及血凝抑制抗体，对这些特异性抗体的检测有助于临床诊断和流行病学调查。

（二）发病机制和病理解剖

带有乙脑病毒的蚊叮咬人后，病毒进入人体内，先在单核-吞噬细胞系统内繁殖，随后进入血液循环，形成病毒血症。感染病毒后是否发病及引起疾病的严重程度一方面取决于感染病毒数量及毒力，而更重要的则是取决于人体的免疫力。当被感染者机体免疫力强时，只形成短暂的病毒血症，病毒很快被清除，不侵入中枢神经系统，临床上表现为隐性感染或轻型病例，并可获得终身免疫力。当被感染者免疫力弱，而感染的病毒数量大及毒力强，则病毒可侵入中枢神经系统，引起脑实质病变。脑寄生虫病、癫痫、高血压、脑血管病和脑外伤等可使血-脑脊液屏障功能降低，使病毒更易侵入中枢神经系统。

乙脑脑组织的损伤机制与病毒对神经组织的直接侵袭有关，致神经细胞坏死、胶质细胞增生及炎性细胞浸润。细胞凋亡现象是乙脑病毒导致神经细胞死亡的普遍机制，此外在脑炎发病时，神经组织中大量一氧化氮（NO）产生所诱发的脂质过氧化是引起脑组织损伤的一个重要因素。脑损伤的另一机制则与免疫损伤有关，当体液免疫诱导出的特异性IgM与病毒抗原结合后，就会沉积在脑实质和血管壁上激活补体及细胞免疫，引起免疫攻击，导致血管壁破坏，附壁血栓形成，脑组织!供血障碍和坏死。免疫反应的强烈程度与病情的轻重及预后密切相关。

症状

潜伏期为4～21天，一般为10～14天。

典型的临床表现可分为以下四期

1、初期

为病初的1-3天。起病急，体温在1-2天内上升至39-40℃、伴有头痛、精神倦怠、食欲差、恶心、呕吐和嗜睡，此期易误认为上呼吸道感染。少数患者可出现神志淡漠和颈项强直。

2、极期

病程的第4～10天，除初期症状加重外，突出表现为脑实质受损的症状。

（1）高热：体温常高达40℃，一般持续7-10天，重型者可达3周以上。发热越高，热程越长，病情越重。

（2）意识障碍：表现为嗜睡、谵妄、昏迷、定向力障碍等。神志不清最早可见于病程第1～2天，但多发生于第3-8天，通常持续1周左右，重型者可长达1个月以上。昏迷的深浅、持续时间的长短与病情的严重程度和预后呈正相关。

（3）惊厥或抽搐：发生率约40%～60%，是病情严重的表现，主要系高热、脑实质炎症及脑水肿所致。表现为先出现面部、眼肌、口唇的小抽搐，随后肢体抽搐、强直性痉挛，可发生于单肢、双肢或四肢，重型者可发生全身强直性抽搐，历时数分钟至数十分钟不等，均伴有意识障碍。长时间或频繁抽搐，可导致发绀、脑缺氧和脑水肿，甚至呼吸暂停。

（4）呼吸衰竭：主要为中枢性呼吸衰竭，多见于重型患者由于脑实质炎症、缺氧、脑水肿、颅内高压、脑疝和低血钠脑病等所致，其中以脑实质病变，尤其是延脑呼吸中枢病变为主要原因。表现为呼吸节律不规则及幅度不均，如呼吸表浅、双吸气、叹息样呼吸、潮式呼吸、抽泣样呼吸等，最后呼吸停止。此外，因脊髓病变导致呼吸肌瘫痪可发生周围性呼吸衰竭。脑疝患者除前述呼吸异常外，尚有其他的临床表现。小脑幕切迹疝表现为患侧瞳孔先变小，随病情进展而逐渐散大，患侧上眼睑下垂、眼球外斜，病变对侧肢体的肌力减弱或麻痹，病理征阳性；由于脑干受压，可出现生命体征异常。而枕骨大孔疝的生命体征紊乱出现较早，意识障碍出现较晚。因脑干缺氧，瞳孔可忽大忽小，由于位于延髓的呼吸中枢受损严重，患者早期可突发呼吸骤停而死亡。

高热、抽搐和呼吸衰竭是乙脑极期的严重表现，三者互相影响，呼吸衰竭为引起死亡的主要原因。

（5）其他神经系统症状和体征：多在病程10天内出现，第2周后就很少出现新的神经系统表现。常有浅反射消失或减弱，深反射先亢进后消失，病理征阳性。还可出现脑膜刺激征，但婴幼儿多无脑膜刺激征而有前囟隆起。由于自主神经受累，深昏迷者可有膀胱和直肠麻痹，表现为大小便失禁或尿潴留。昏迷患者尚可有肢体强直性瘫痪，偏瘫较单瘫多见，或者全瘫，伴有肌张力增高。

（6）循环衰竭：少见，常与呼吸衰竭同时出现，表现为血压下降、脉搏细速、休克和胃肠道出血。产生原因多为心功能不全、有效循环血量减少，消化道失血、脑水肿和脑疝等。

3、恢复期

患者体温逐渐下降，神经系统症状和体征日趋好转，一般患者于2周左右可完全恢复，但重型患者需1～6个月才能逐渐恢复。此阶段的表现可有持续性低热、多汗、失眠、痴呆、失语、流涎、吞咽难、颜面瘫痪、肢体强直性瘫痪或不自主运动，以及癫痫样发作等。经积极治疗大多数患者能恢复，如半年后上述症状仍不能恢复，称为后遗症。

4、后遗症期

约5%～20%的重型乙脑患者留有后遗症，主要有失语、肢体瘫痪、意识障碍、精神失常及痴呆等，经积极治疗后可有不同程度的恢复。癫痫后遗症有时可持续终身。

并发症

1、支气管肺炎

多见于重型患者，在咳嗽及吞咽反射减弱或消失及昏迷患者，易发生肺炎。呼吸道分泌物不能顺利排出时可引起肺不张。

2、口腔感染

不注意口腔卫生及不进行口腔护理的患者可发生口腔溃疡。

3、其他感染

金黄色葡萄球菌所致败血症和肠炎，大肠杆菌所致泌尿系统感染等。

4、褥疮

较长时间卧床的患者，如不注意经常变换体位，易在枕骨后及腰骶椎部位发生褥疮。

实验室检查

1、血象：白细胞总数增高，一般在（10～20）×10⁹/L，个别甚至更高，中性粒细胞在80%以上，部分患者血象始终正常。

2、脑脊液：外观无色透明或微混浊，压力增高，白细胞多在（50～500）×10⁶/L，少数可高达1000×10⁶/L以上。早期以中性粒细胞为主，随后则淋巴细胞增多。白细胞计数的高低与病情轻重及预后无关。蛋白轻度增高，糖正常或偏高，氯化物正常。少数病例在病初脑脊液检查正常。

3、血清学检查

（1）特异性lgM抗体测定：该抗体在病后3～4天即可出现，脑脊液中最早在病程第2天即可检测到，2周时达高峰，可作为早期诊断指标。检测的方法有酶联免疫吸附试验、间接免疫荧光法、2-巯基乙醇（2-ME）耐性试验等。

（2）补体结合试验：补体结合抗体为IgG抗体，具有较高的特异性，多在发病后2周出现，5～6周达高峰，抗体水平可维持1年左右，不能用于早期诊断，主要用于回顾性诊断或流行病学调查。

（3）血凝抑制试验：血凝抑制抗体出现较早，一般在病后第4～5天出现，2周时达高峰，抗体水平可维持1年以上。该试验阳性率高于补体结合试验，操作简便，可用于临床诊断及流行病学检查。由于乙脑病毒的血凝素抗原与同属病毒登革热病毒和黄热病病毒等有弱的交叉反应，故可出现假阳性。

4、病原学检查

（1）病毒分离：由于乙脑病毒主要存在于脑组织中，血及脑脊液中不易分离出病毒，在病程第1周内死亡病例的脑组织中可分离到病毒。

（2）病毒抗原或核酸的检测：在组织、血液或其他体液中通过直接免疫荧光或聚合酶链反应（PCR）可检测到乙脑病毒抗原或特异性核酸。

诊断要点

1、流行病学资料

严格的季节性（夏秋季），10岁以下儿童多见，但近年来成人病例有增加趋势。

2、临床特点

起病急，高热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征阳性等。

3、实验室检查

血象白细胞及中性粒细胞增高；脑脊液检查呈无菌性脑膜炎改变；对乙脑诊断主要是依赖血清或脑脊液中的抗体检测，病原分离等。乙脑患者病毒血症期短，血清和脑脊液中病毒分离阳性率低，所以临床早期诊断多使用ELISA法检测IgM。发病4～7天就可进行血清学检查，特异性IgM抗体阳性可助确诊。另外，如恢复期血清中抗乙脑病毒IgG抗体或中和抗体滴度比急性期有大于4倍升高者，或急性期抗乙脑病毒IgM/IgG抗体阴性，而恢复期阳性者；或检测到乙脑病毒抗原、特异性核酸者均可确诊。

鉴别诊断

1、中毒性菌痢

因乙脑发生在夏秋季，且多见于10岁以下儿童，故需与该季节发病较多的中毒性菌痢鉴别。后者起病急骤，发展迅速，于发病24h内出现高热、惊厥、昏迷、休克甚至呼吸衰竭，此时临床上尚未出现腹泻及脓血便等肠道症状，易与乙脑相混淆。但乙脑患者一般无上述迅猛发生的凶险症状，而中毒性菌痢一般不出现脑膜刺激征。必要时可用生理盐水灌肠，如获得脓血样便可作镜检和细菌培养以确诊，特殊情况下可进行脑脊液检查，中毒性菌痢脑脊液多无变化。

2、化脓性脑膜炎

其中枢神经系统症状和体征与乙脑相似，但化脓性脑膜炎中的流行性脑脊髓膜炎患者多见于冬春季，大多有皮肤黏膜瘀点，脑脊液混浊，其中白细胞增多达数千至数万，中性粒细胞多在90%以上，糖量减低，蛋白质含量明显增高，脑脊液涂片及培养可获得致病菌。乙脑有时尚需与其他早期化脓性脑膜炎及不彻底治疗的化脓性脑膜炎鉴别，需参考发病季节、年龄、原发感染部位，并根据病情发展多次复查脑脊液，进行血及脑脊液培养，并结合临床进行鉴别诊断。

3、结核性脑膜炎

无季节性，多有结核病史或结核病接触史，婴幼儿多无卡介苗接种史。起病缓慢，病程较长，脑膜刺激征较显著，而脑症状如意识障碍等较轻，且出现较晚。脑脊液外观毛玻璃样，白细胞分类以淋巴细胞为主，糖及氯化物含量减低，蛋白质含量增加，薄膜涂片时常可找到结核分枝杆菌，必要时作X线胸片检查，眼底检查及结核菌素试验以鉴别之。

4、其他病毒所致脑炎

（1）肠道病毒所致脑膜脑炎：目前发病率有增多之势，夏秋乙脑流行季节中有20%～30%为其他病毒引起的脑炎。主要病原为柯萨奇及埃可病毒，这两种肠道病毒引起的脑膜脑炎起病不如乙脑急，临床表现较乙脑轻，中枢神经系统症状不明显，不发生明显脑水肿及呼吸衰竭，预后良好，恢复后大多无后遗症。

（2）脑型脊髓灰质炎：为脊髓灰质炎中罕见的临床类型，其临床表现酷似乙脑。起病急，高热、昏迷、惊厥、瞳孔缩小、反应迟钝、四肢肌张力增高，并可出现四肢痉挛性或强直性抽搐，病程进展迅速，病死率很高，流行季节亦在夏秋季。因此，需作血清学或病毒学检查进行鉴别。

（3）腮腺炎脑炎：在病毒性脑炎中较常见，多发生于冬春季，大多数有腮腺炎接触史，脑炎往往在腮腺肿大后3～10天发生，少数在腮腺肿大前发生，亦可不发生腮腺肿大，血清淀粉酶测定及血清抗体检测有助于鉴别诊断。

（4）单纯疱疹病毒脑炎：病情重，发展迅速，常有额叶及颞叶受损的定位症状，脑电图显示局限性慢波，单纯疱疹病毒性脑炎至今病死率仍在30%以上，存活者大多有不同程度后遗症，脑脊液测定抗体有助于诊断。

5、脑型疟疾

不规则发热，肝脾多肿大，血中可找到恶性疟原虫，脑脊液检查基本正常。

6、其他

乙脑患者还应与其他发热及有中枢神经系统症状的疾病相鉴别，包括蛛网膜下腔出血、脑出血、脑血管栓塞、脑血管畸形等。

治疗

（一）治疗

目前尚无特效的抗病毒治疗药物，早期可试用利巴韦林、干扰素等。应采取积极的对症和支持治疗，保持体内水和电解质的平衡，密切观察情变化，重点处理好高热、抽搐、控制脑水肿和呼吸衰竭等危重症状，降低病死率和减少后遗症的发生。

1、一般治疗

患者应隔离于有防蚊和降温设施的病房，室温控制在30℃以下。注意口腔和皮肤清洁，昏迷患者定时翻身、侧卧、拍背、吸痰，以防止肺部感染和压疮的发生。昏迷、抽搐患者应设栏以防坠床。重型患者应静脉输液，但不宜过多，以免加重脑水肿。补液并酌情补充钾盐，纠正酸中毒。昏迷者可采用鼻饲。

2、对症治疗

高热，抽搐及呼吸衰竭是危及患者生命的三大主要症状，且互为因果，形成恶性循环。高热增加耗氧量，加重脑水肿和神经细胞病变，使抽搐加重；抽搐又加重缺氧，导致呼吸衰竭并进一步加重脑组织变，使体温升高。因而及时控制高热、抽搐及呼吸衰竭是抢救乙脑患者的关键。

（1）高热

应以物理降温为主，药物降温为辅，同时降低室温，使肛温保持在38℃左右。①物理降温：包括冰敷额部、枕部和体表大血管部位，如腋下、颈部及腹股沟等处，用30%～50%乙醇或温水擦浴，冷盐水灌肠等。降温不宜过快、过猛，禁用冰水擦浴，以免引起寒战和虚脱；②药物降温：适当同用退热药，应防止用药过量致大量出汗而引起循环衰竭；③亚冬眠疗法：适用于持续高热伴反复抽搐者，具有降温、镇静、止痉作用。以氯丙嗪和异丙嗪为代表。因为该类药物可抑制呼吸中枢及咳嗽反射，故用药过程中应保持呼吸道通畅，密切观察生命体征变化。

（2）抽搐

应去除病因及镇静解痉：①因高热所致者，以降温为主；②因脑水肿所致者，应加强脱水治疗，可用20%甘露静脉滴注或推注（20～30分钟内），每次1～2g/kg根据病情可每4～6小时重复使用，必要时可加用50%葡萄糖、呋塞米、肾上腺皮质激素静脉注射；③因实质病变引起的抽搐、可使用镇静剂。常用的镇静剂有地西泮，肌注或缓慢静脉注射；还可用水合氯醛鼻饲或灌肠；亦可采用亚冬眠疗法。巴比妥钠可用于预防抽搐。

（3）呼吸衰竭

应根据引起的病因进行相应的治疗：①氧疗，可通过增加吸入氧浓度来纠正患者的缺氡状态，可选用鼻导管或面罩给氧；②因脑水肿所致者应加强脱水治疗；③因呼吸分泌物阻塞者应定时吸痰、翻身拍背，必要时可用化痰药物和糖皮质激素雾化吸入，并可适当加入抗生素防治细菌感染；对于有严重排痰障碍者可考虑用纤维支气管镜吸痰。经上述处理无效、病情危重者，可采用气管插管或气管切开建立人工气道。人工呼吸器是维持有效呼吸功能，保证呼吸衰竭抢救成功，减少后遗症的重要指施之一，因而必要时应适当放宽气管切开的指征；④中枢性呼吸衰竭时可使用呼吸兴奋剂，首选洛贝林，肌注或静脉滴注：亦可选用尼可刹米，肌注或静脉滴注；其他如盐酸哌甲酯（利他林）、二甲弗林（回苏林）等可交替或联合使用；⑤改善微循环，使用血管扩张剂可改善微循环减轻脑水肿、解除血管痉挛和兴奋呼吸中枢。可用东莨菪碱或山莨菪碱，加入葡萄液中静脉注射；此外，还可使用阿托品、酚妥拉明等。纳洛酮是特异性的吗啡受体拮抗剂，对退热、止痉、神志转清、纠正呼吸衰竭等方面有较好的作用，可早期应用。

（4）循环衰竭

可根据情况补充血容量，应用升压药物、强心剂、利尿药等，并注意维持水及电解质的平衡。

（5）肾上腺皮质激素的使用

3、恢复期及后遗症治疗

应加强护理，防止压疮和继发感染的发生；进行语言、智力、吞咽和肢体的功能锻炼，还可结合理疗、针灸、推拿按摩、高压氧、中药等治疗。

（二）预后

极重型患者及婴幼儿和老年重型患者病死率较高，存活者易发生后遗症。一般流行早期重症较多，病死率较高，晚期重症较少，病死率较低；早期治疗病死率低，有并发症及严重后遗症病死率高。后遗症：发生率约在5%～20%之间，重型及极重型患者在恢复期末发生后遗症，但婴幼儿的重型可在恢复期近期不发生后遗症，而经过一段时间发生远期后遗症，如癫痫、视神经萎缩等。

1、神经系统后遗症：不同程度意识障碍、失语、言语迟钝、肢体扭转、挛缩畸形、瘫痪，吞咽困难、视神经萎缩、听神经损害（耳聋）、癫痫等。部分乙脑患者损害可主要位于黑质，到恢复期后可能发生典型的帕金森病的特点，在数月至年余后可恢复正常。

2、精神方面后遗症：记忆力及理解力减退、性格改变、精神状态异常、痴呆。

3、自主神经系统后遗症：多汗、流涎、中枢性发热、高血压、营养障碍等。

以上后遗症多数可于数月或数年内恢复，亦有少数难恢复而遗留终身者，约占2%～3%。除此之外，15岁以上发病率低，但病死率高，老年患者病死率亦高。

日常护理

1、降低体温

密切观察和记录体温，及时采取有效降温措施，高热患儿头部放置冰帽、冰枕，腋下、腹股沟等大血管处放置冰袋或乙醇擦浴、冷盐水灌肠。遵医嘱给予药物降温或采用亚冬眠疗法。降温过程中注意观察生命体征。

2、保持呼吸道通畅

鼓励并协助患儿翻身、拍背；痰液黏稠者给予超声雾化吸入，必要时吸痰；给氧，减轻脑损伤。

3、控制惊厥

及时发现烦躁不安、口角或指（趾）抽动、两眼凝视、肌张力增高等惊厥先兆。一旦出现，让患儿取仰卧位，头偏向一侧，松解衣服和领口，清除口鼻分泌物；用牙垫或开口器置于患儿上下臼齿之间。遵医嘱使用止惊药物。

4、密切观察

密切观察患儿病情，记录生命体征、意识、瞳孔等的变化。备好急救药品及抢救器械，以便随时投入抢救。

5、健康教育

（1）大力开展防蚊、灭蚊工作，防止蚊虫叮咬；加强家畜管理。

（2）对10岁以下小儿和从非流行区进入流行区的人员进行乙脑疫苗接种。

（3）对有后遗症的患儿做好康复护理指导，教会家长切实可行的护理措施及康复疗法，如肢体功能锻炼、语言训练等。坚持用药，定期复诊。

防治措施