癫痫性脑病（epilepticencephalopathy，EEP）是以癫痫发作为主要临床表现的脑性疾病。主要原因为严重癫痫发作导致的脑损伤，主要表现为频繁严重的癫痫发作、进行性神经功能倒退、智能低下、语言障碍、发作期与发作间期脑电图（EEG）持续痫性放电，随患儿生长时间的推移出现临床和EEG的改变。各期癫痫性脑病的临床表现和EEG特征随发病年龄的差异而不同，且随儿童生长时间的推移而发生改变。

流行病学

临床类型和分类

1、临床分类

（1）年龄依赖性癫痫性脑病

由日本学者大田原俊辅于1976年首先提出，是儿童临床最常见的难治性癫痫。包括大田原综合征（OS）、West综合征（婴儿痉挛，WS）、Lennox-Gastaut综合征（LGS）。本病儿童期发病，有明显的年龄依赖性特点，传统抗癫痫药物治疗效果欠佳，预后不良。其中West综合征发病率相对较高，其次为LGS，OS相对较少。共同特点：

①病因不明，多种原因致病。

②不同疾病发病年龄各异。

③各具特征性的、频繁的全面性发作。

④常伴有明显的生长发育障碍、神经精神发育延迟、智能低下或倒退。

⑤发作期以及发作间期持续严重的脑电图异常。

⑥治疗困难。

⑦病情随年龄增长发生变化且伴有脑电图的改变。

（2）婴儿早期癫痫性脑病

包括早期肌阵挛脑病（EME）和早发癫痫性脑病（EOEE）。EME的病因与神经系统先天性代谢性疾病有关。EOEE包含多种明确命名的癫痫综合征和未明确命名的非癫痫综合征，本病在婴儿早期发病（通常在出生后3～6个月内），可早到新生儿期；可有多种发作类型，发作难以控制，发作类型随年龄增长可发生变化，有智力运动发育落后或孤独症样表现。因频繁的癫痫发作，预后不良。

（3）婴儿期癫痫性脑病

包括Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛性癫痫）和非进行性疾病中肌阵挛脑病（MSNE）。本病在婴儿期发病（通常在出生后6～10个月内），临床可见频繁的癫痫发作，发病原因不明，治疗效果欠佳，预后不良。

（4）其他年龄阶段癫痫性脑病

包括Landau-Kleffner综合征（LKS）伴睡眠期持续棘慢波的癫痫性脑病（CSWS）、肌阵挛失张力癫痫（Doose综合征，EMAS）、腊斯默森综合征（RE）、获得性癫痫性岛盖综合征（AEOS）、额叶综合征（FLS）、负性肌阵挛（NM）等。起病年龄通常在2～14岁，病因不明。除临床多种形式的频繁癫痫发作外，运动功能倒退、智力低下、语言障碍、视觉障碍、肌张力减低情绪易激惹、精神神经异常等是其突出表现。

2、癫痫性脑病发作的分类

（1）局灶性发作（伴意识清楚、意识障碍、意识状态不明）

①运动性发作：强直性发作、失张力性发作、肌阵挛发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动过度、其他。

②非运动性发作：感觉性发作、认知性发作、情绪性发作、自发性发作。

③演变为双侧强直-阵挛发作。

（2）全面性发作

①运动性发作：强直-阵挛发作、强直性发作、失张力性发作、肌阵挛发作、肌阵挛-失神发

作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、其他。

②失神发作：典型性失神发作、不典型性失神发作、肌阵挛失神、眼睑肌阵挛。

（3）发作起始不明

①运动性发作：强直-阵挛发作、强直性发作、失张力性发作、癫痫性痉挛。

②非运动性发作。

3、病因分类

（1）遗传性

对于遗传性癫痫的概念，最好的理解是指该癫痫是由已知或推测的基因缺陷直接导致，癫痫发作是其核心症状。对于遗传作用的了解可能来自于特异性的且已得到很好重复的分子遗传学研究，甚至成为诊断性检查的基础（如SCMA基因与Dravet综合征），或从合理设计的家系研究中能得出遗传因素在致病中起到核心作用的证据。认定遗传因素为疾病的基础并不排除环境因素（外因）影响疾病表现的可能性。到目前为止，无实质性证据支持特异的环境因素是这类癫痫的病因或成因之一。

（2）结构性

从概念上理解，通过合理设计的研究，已证明明确的结构性损伤和疾病可显著增加癫痫发病的风险。结构性病变包括获得性疾病，如卒中、外伤和感染。它们也可能是遗传因素所致（如结节性硬化症、多种皮质发育畸形）；但根据我们目前的理解，遗传缺陷和癫痫是各自独立的疾病。

（3）代谢性

已证明具有多种临床表现的代谢性功能障碍或疾病可显著增加癫痫发病的风险。代谢性障碍包括氨基酸病（如苯丙酮尿症）吡哆醇（维生素B₆）依赖性癫痫等。

（4）免疫性

癫痫是由中枢神经系统自身免疫性疾病所导致的，如抗NMDA受体脑炎、边缘叶脑炎等。

（5）感染性

癫痫是一种感染原因直接导致的，如结核、HIV、脑型疟疾、脑囊虫等。

（6）未知病因

未知意指中立，表明根本病因仍是未知的。其可能有遗传缺陷的基础，也可能是某种尚未被认识的独立疾病的结果。

病因与发病机制

本病病因复杂，在排除获得性脑损伤、脑结构异常、代谢性疾病、染色体病及表型明确的单基因病外，目前仍有半数病因不明。早发癫痫性脑病（EOEE）与神经元迁移和分化、突触的发生和修剪、神经递质的合成和释放、膜受体和膜转运体的结构和功能相关的多个基因突变可导致。已有的研究证明不明原因早发癫痫性脑病可能与遗传因素密切相关，并且早发癫痫性脑病又是一种遗传异质性很强的综合征，目前已明确致病基因有18个，如早期肌阵挛脑病、大田原综合征、West综合征、Dravet综合征、婴儿严重局灶性游走性癫痫与STXBP1、ARX、SLC25A22、CDKL5、ErbB4、MAGI2、PCDH19、PNKP、SCNIA基因突变有关。有作者报道10例不明原因早期癫痫性脑病患儿全基因组拷贝数变异分析发现13个致病性/可疑致病性拷贝数变异：1q43-44微缺失合并9p24微重复新发突变、2q37.3微缺失（母源性）、2q24.3-q31.1微缺失、3p24.1-23微重复、3q25.32-25.33微重复合并17q12微重复、4q28.3微重复合并14q12微重复、8q24.22-24.3微缺失、11p11.2微重复、17p12微缺失、15q11.2微重复。颅脑影像学检查提示脑发育不良或脑萎缩占35%，小头畸形者占17.2%。

症状

1、具有明显的年龄依赖性，不同疾病发病的年龄阶段各不相同。

2、不同疾病均有严重的脑电图异常，且脑电图特征有各自特点，并随年龄的增长发生变化，脑电图变化特征与疾病进程密切相关。

3、起病前发育外观正常，当出现发作症状后，神经系统功能发育延迟、停滞甚至明显倒退。

4、在脑电图异常的基础上可伴有或不伴有临床发作。

5、传统抗癫痫药物治疗效果欠佳。

并发症

常有频繁发作或感染，部分病例可转为婴儿痉挛症或进而转为Lennox-Gastant综合征，存活者多留有严重脑损伤，智力落后，语言障碍，偏瘫或脑瘫，呈去脑或去皮质状态等。

实验室检查

无特殊结果，如病因与遗传代谢障碍性疾病有关，如非酮症高苷氨酸血症，丙酸尿症等，可有相应实验室检查结果改变。

诊断要点

根据频繁严重的癫痫发作、进行性神经功能倒退、智能低下、语言障碍、发作期与发作间期脑电图（EEG）持续痫性放电的主要表现，配合CT、脑电图的检查做出诊断。

鉴别诊断

在鉴别诊断中与West综合征、Lennox-Gastant综合征鉴别，须注意各自不同的临床特点。大田原综合征的强直和（或）强直阵挛发作；West综合征的短暂头、肢体向躯干屈曲的肌阵挛发作；Lennox-Gastant综合征的三联征（肌阵挛发作、失张力或强直阵挛发作、不典型失神发作）。以及大田原综合征的暴发抑制脑电图形；West综合征的高峰节律紊乱图形；Lennox-Gastant综合征的弥漫性慢棘慢波波形，均具有特征性和鉴别诊断意义。

治疗

1、抗癫痫药物的治疗

（1）抗癫痫药物（AEDs）是目前治疗癫痫性脑病的主要方法和手段。经典的AEDs临床应用已有100余年的历史，但大部分药物存在一定的局限性。随着新型AEDs的问世，部分癫痫性脑病患儿得到了有效的治疗。理想的AEDs应为：

①疗效好。

②无严重的毒性反应。

③不会产生耐药性。

④口服半衰期大于24小时，药代动力学简单，蛋白质结合率低，无肝微粒体酶诱导作用。

⑤治疗量与中毒剂量范围较宽。

（2）药物分类

①经典AEDs药物包括：卡马西平、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、乙琥胺、氯硝西泮、氯巴占。

②新型AEDs药物包括：奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦、氨己烯酸、非氨酯、唑尼沙胺、噻加宾、卢非酰胺。

（3）药物治疗策略

癫痫性脑病治疗的主要目标是完全控制发作，或尽最大努力减少发作的次数，或减轻发作程度，同时抑制临床下的痫性活动，阻止致痫作用和脑损伤。由于癫痫性脑病的病因、病理生理和发作类型的复杂性，以及个体差异和AEDs作用机制的多样性，合理正确选择AEDs，特别是对于初治病例的药物治疗方案的合理选择显得尤为重要。因此，首先需要对癫痫性脑病的癫痫发作和综合征类型进行正确的诊断，以及个体化的治疗艺术。

①药物的合理选择

AEDs的选择主要是依据发作类型和综合征类型，如果未能正确判断发作类型出现选药错误或不当，不但无效，反而可引起发作加重。不同发作类型的AEDs选择。

②合理的多药治疗

AEDs应用的基本原则是单药治疗，但癫痫性脑病不是一种单一的癫痫，而是由多种病因引起的电-临床综合征，同时癫痫性脑病往往有多种发作类型，单一药治疗可能对某种发作类型有效，而对另一种类型的发作则有加重作用，因而合理的多药治疗对癫痫性脑病可能是适宜的。多药联合治疗的原则是：

A、选作用机制不同、化学结构不同的药物联合。

B、合用很少或没有相互作用的药物。

C、有较高的治疗指数。

D、尽可能避开有相同不良反应的药物。

③新药的应用评价

AEDs的寻找和研发经历了从盲目筛选到定向研制的过程，从最早应用的溴剂、1912年的苯巴比妥、1938年的苯妥英钠、1964年的丙戊酸等，都是从临床或实验室偶然发现的。随着癫痫发病机制的研究进展，定向研制的新型AEDs从1993年开始陆续上市，目前已广泛应用于癫痫和癫痫综合征的添加或单药治疗。新型AEDs较经典AEDs具有一定的优势，如奥卡西平较卡马西平耐受性好且少相互作用，但与卡马西平有25%交叉过敏，产生低钠血症；托吡酯具有多重作用机制，为广谱、高效AEDs，但中枢神经系统不良反应较多；拉莫三嗪有效、耐受性好，但过敏性皮疹多见，药效学较复杂；加巴喷丁药动学好，副作用少，但对严重病例无效，可加重发作；左乙拉西坦很有效，且耐受性好；氨己烯酸高度有效，但缺点是中枢神经系统不良反应及视野缩小而限制其应用；非氨酯对难治性癫痫高度有效，偶见严重肝损害及再生障碍性贫血而限制其应用；唑尼沙胺为广谱有效AEDs，尤其对Lennox-Gastaut综合征、West综合征、进行性肌阵挛性癫痫效果明显，但不良反应多，有发生肾结石的危险；卢非酰胺临床试验有广谱抗癫痫活性，耐受性好，为中度有效AEDs。

④血药浓度监测

合理的AEDs治疗还需要根据药代动力学，定期监测血药浓度，根据血药浓度及时调整剂量，维持血药浓度在正常有效范围，从而避免药物不良反应和医源性“耐药性癫痫”的发生，实现“无发作”的治疗目标，防止和减轻患儿的脑损伤。

2、酮食疗法

早在圣经时代就主张用禁食的方法来控制癫痫发作。1911年Guelph和Marie报道了20例病人用酮食疗法控制癫痫发作。20世纪50年代，由于现代AEDs如苯妥英钠等的问世，酮食疗法逐渐被放弃。1971年由于中链三酰甘油能更好地产生酮症的优势，许多癫痫中心重新将它用于癫痫的治疗。酮食疗法已经有70多年的临床实践，但其抗癫痫的作用机制仍不清楚，曾提岀多种学说，如酸中毒、细胞内外脱水、脑部能量利用和贮存障碍、神经递质异常和神经元兴奋性改变等，目前有关机制的研究仍停留在探索阶段。国内5家医院儿科癫痫中心于2004年～2011年对299例包括婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征、大田原综合征、结节性硬化症、Dravet综合征、全面性癫痫和局灶性癫痫等进行长期生酮饮食治疗的前瞻性多中心研究表明，生酮饮食对儿童难治性癫痫有一定的治疗作用。尽管生酮饮食在全球广泛应用，但仍然缺乏统一的生酮饮食治疗方案。生酮饮食的年龄、引入方式、比例、维持时间及共享药物等都尚未达成共识。

酮食有3种类型：经典酮食、中链三酰甘油和改良的中链三酰甘油酮食。经典的酮食每日热量的90%来源于脂肪，使得它的口味不佳；中链三酰甘油饮食的脂肪减少了10%～20%，碳水化合物及蛋白质的比例更高，与经典酮食的疗效和耐受性相同；改良的阿特金斯饮食的限制性更小，但不能完全取代生酮饮食。

经典的方法是在保证儿童生长发育基本需要的热量与蛋白质（每日1g/kg）基础上，食谱中包括较多的饱和脂肪酸和较少的碳水化合物或基本上不含碳水化合物。若按重量计算蛋白质和碳水化合物之和占20%，脂肪占80%。若按热卡计算脂肪占90%（中链甘油三酯占50%～70%，其他脂肪占11%），蛋白质和碳水化合物占10%。总热量是同龄、同体重儿童热量的入生酮饮食。

生酮饮食：血酮＞2.5mmol/L或血糖＜22mmol/L后可以开始进食。第1天摄入总热卡的1/3，第2天摄入总热卡的2/3，第3天全额摄入。

3岁以上的患儿从第3天起开始添加1-2餐配餐。每天补充多种维生素和钙剂，口服枸橼酸钾预防低钾和结石病。液体全天均匀给予，以不出现脱水为原则。

生酮饮食治疗过程中，定期监测尿酮、血酮，身高、体重，血脂，肝、肾功能，血、尿常规，电解质，肝胆胰脾、泌尿系超声、骨龄和不良反应。

3、迷走神经刺激

迷走神经刺激（VNS）是一种计算机和神经电生理相结合植入式治疗技术，具有安全、有效、耐受好、无镇静作用等优点。VNS治疗癫痫开始于1938年，由Bailey和Bremer's倡导，1988年Penry和Dean第一次报道用于顽固性癫痫患儿，并取得满意效果。美国FDA于1997年正式批准该疗法可作为难治性癫痫的辅助治疗。

VNS是将一脉冲发射器植入病人胸前皮下组织内，其电极与迷走神经相连，进行间隙性迷走神经刺激的治疗方法。术前准备包括颈动脉剥离术的器械，便携式计算机，神经调控器，脉冲发生器，电极及导线，皮下隧道棒等。手术过程包括颈部切口、暴露迷走神经、造隧道、安置导线、固定电极、测试脉冲发射器、捆扎导线与最后测试。

日常护理

1、生活护理

（1）营造良好、安全、舒适、安静、放松的生活环境，减少不良刺激；

（2）避免患者过度劳累，保证规律作息，充分休息，养成良好生活习惯；

（3）适当进行活动和体育锻炼，有助于增强体质；

（4）当癫痫发作时，迅速将病人就地平放，避免摔伤，松解领扣和腰带，摘下眼镜、义齿等物品，同时移去身边的危险物，避免受伤；

（5）发作时将病人的头放低且偏向一侧，使涎液和呼吸道分泌物由口角流出，防止分泌物堵塞呼吸道引发窒息；

（6）保证患者营养摄入，多食富含维生素、矿物质食物，避免进食辛辣刺激性食物。

2、心理护理

患者可能因不定时的癫痫发作，出现焦虑、紧张、不安等情绪，家属要及时给予开导、安慰，帮助病人正确面对现实，鼓励患者以积极心态面对疾病。患者也可多与他人进行倾诉，缓解不良心理，树立自信、自尊的良好心理状态，积极配合治疗。

3、用药护理

遵循医嘱，正确用药，了解药物的疗程、用量及不良反应，避免擅自停药或调整药物用量，以防影响治疗效果。治疗期间注意药物的副作用，一旦发生不适，要及时告知医生，以便及时进行药物调整，防止耽误治疗。

4、病情监测

观察患者的一般情况，注意癫痫发作时患者的呼吸，意识情况，同时监测癫痫发作次数有无减少甚至消失。一旦发生异常情况，要及时就医进行治疗。

5、复诊须知

遵循医嘱，定期复查，如有不适及时就医诊治。

防治措施

小儿癫痫的预防要从多方面入手。症状性癫痫的预防要注意以下方面：

1、注意围生期保健

保护胎儿和新生儿免受缺氧、产伤、感染等损害，尤应注意预防新生儿窒息和缺氧缺血性脑病。

2、积极防治高热惊厥

对婴幼儿时期的高热惊厥要给以足够重视，尽量防止惊厥发作；发作时应立即用药控制。

3、积极预防小儿神经系统各种疾病

及时治疗，减少后遗症。

4、预防生化代谢紊乱。

5、做好遗传咨询

对于引起癫痫的一些严重遗传性疾病，可进行遗传咨询，有的可进行产前诊断或新生儿筛查，以决定中止妊娠的必要性或早期进行治疗。