流行病学

在2003年下半年世界上多个国家暴发家禽和野生禽类的A/H5N1病毒感染，其中有15个国家出现人禽流感病例。截至2010年8月31日，由世界卫生组织报道的全球确诊病例共505例，其中300例患者死亡，病死率为59.4%。我国大陆从2005年10月底确诊第一例人禽流感病例以来，现已确诊39例，其中26例患者死亡，病死率为66.7%。因此，如对H5N1等禽流感的监测不力，则有可能在人-人间形成感染链，暴发流感大流行。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

高致病性人禽流感由甲型流感病毒A/H5N1所致，与甲型流感病毒一样，呈多形性，其中球形直径为80～120nm，有囊膜，为流感病毒属，基因组由8个节段的单股负链RNA组成，负责编码病毒所有结构蛋白和非结构蛋白。其囊膜上也存在3种突起，即H、N和M2蛋白，血凝素（H）和神经氨酸酶（N）为2种穿膜糖蛋白，它们突出于脂质包膜表面，分别与病毒吸附于敏感细胞和从受染细胞释放有关。第3种穿膜蛋白是M2蛋白，这是一种离子通道蛋白，为病毒进入细胞后脱衣壳所必需。

（二）发病机制

1、禽流感病毒在人体内的初始感染过程

甲型流感病毒主要是依据其病毒亚型的不同而感染不同糖苷唾液酸受体类型，主要在是通过感染上气道上皮细胞后，在细胞内复制繁殖，引起感染的一系列临床表现。人甲型流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面的特异性受体为α-2，6-糖苷唾液酸；禽流感病毒主要感染的特异性受体为α-2，3-糖苷唾液酸。人类上气道和气管上皮细胞主要分布α-2，6-糖苷唾液酸；而α-2，3-糖苷唾液酸主要分布在人类肺泡上皮细胞，而人类上气道上皮细胞基本不含有这一受体；禽类上气道和气管上皮细胞主要分布α-2，3-糖苷唾液酸；而猪的上气道和气管上皮细胞既有α-2，3-糖苷唾液酸，又有α-2，6-糖苷唾液酸的分布。可见，人上气道和气管上皮细胞由于不含α-2，3-糖苷唾液酸，不仅降低了人感染A/H5N1的可能性，也大大降低了通过飞沫进行人间传播的可能性。

另外，A/H5N1基因组中无人流感病毒基因节段，其连接肽含碱性氨基酸数目与人流感病毒也有所不同。所有人流感病毒HA蛋白分子上，HA1与HA2之间的连接肽仅含一个碱性氨基酸即精氨酸（R），经呼吸道上皮细胞中的Clara细胞所分泌的类胰蛋白酶裂解，发生感染。而A/H5N1流感病毒HA1与HA2之间的连接肽含4个或以上碱性氨基酸（如R-K-K-R，其中R为精氨酸，K为赖氨酸），最多可达8个碱性氨基酸（如R-E-R-R-R-K-K-R），其裂解酶为类福林蛋白酶，将其裂解为双碱性氨基酸，但该酶在人呼吸道上皮细胞基本不存在。因此，只有机体抵抗力下降和（或）A/H5N1病毒负荷载量过大时，才会发生以散发病例为主的感染。

2、细胞因子学说

目前，有人提出禽流感A/H5N1病毒介导的细胞因子失调和高细胞因子血症学说在人禽流感的发病机制中占有很重要的地位。通过研究推测人禽流感死亡的原因与感染病毒后病毒在呼吸道中复制、继发高细胞因子血症及合并反应性嗜血细胞综合征等因素有关。

体外研究证实，A/H5N1病毒后的原代培养的巨噬细胞上调TNF-α和干扰素-β表达的水平，且与病毒的感染剂量正相关，同时与其他类型的甲型流感病毒相比，A/H5N1病毒更有能力使原代培养的巨噬细胞上调化学趋化因子CCL2、CCL3、CCL5和CXCL10的表达。除此之外，A/H5N1病毒可诱导人肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞大量表达IP-10、IFN-β、RANTES和IL-6的细胞因子和化学趋化因子。其结果是使大量中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等不同类型的炎性细胞在肺泡腔内和肺间实质中募集，而这些炎性细胞会释放出更多的炎性介质，使肺组织损伤进一步加重。

从A/H5N1死亡病例肺组织中检测TNF-αmRNA和蛋白的表达水平，其结果显示肺组织局部TNF-αmRNA和蛋白水平的表达均明显上调。而且，A/H5N1感染可导致全身炎症反应明显加重，在致死性A/H5N1小鼠模型中发现，即使在肺组织炎性反应降低时，脑组织中的IFN-γ、IL-1β仍然处于高水平表达状态，由此可见，脑组织局部细胞因子的高表达也可能是导致死亡的原因之一。

3、病毒血症学说

从传统意义而言，甲型流感病毒感染人体后主要是在呼吸道上皮细胞中复制繁殖，有时也会引起胃肠道上皮细胞感染，引起相应的胃肠道症状，并不引起病毒血症，主要是全身炎症反应导致的多器官功能损伤，而非不直接导致全身多器官病毒感染性损伤。

总之，人感染高致病性禽流感的发病机制正在被逐渐认识，由于禽流感病毒在不断变异，其致病性、感染能力、与受体的结合能力、体内复制能力、对靶细胞的破坏能力及与免疫系统的互动可能处于动态演变过程中，因此，对于这种新发传染病的发病机制研究至关重要。对发病机制的正确认识将对感染高致病禽流感的预防、诊断和治疗有重要指导意义。

症状

人禽流感病例的临床表现也可表现为以流感样症状发病，累及呼吸道、消化道、心脏、泌尿和中枢神经系统等多个器官和组织。

人禽流感患者临床上常见的症状主要表现为高热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等，其中呼吸困难多呈进行性加重，可在短时间内出现急性呼吸衰竭。相当比例病人在病初表现为流感样症状（肌痛、咽痛、流涕等）和消化系统症状（呕吐、腹痛、腹泻等）等。个别患者在病程中出现精神神经症状，如烦躁、谵妄。但由于绝大部分确诊病例均来自重症“不明原因肺炎”，故单纯以“上呼吸道感染”诊断者甚少。肺部体征主要与肺内受累的部位和范围有关。

并发症

实验室检查

1、血常规检查

大部分患者在病程中存在外周血白细胞、淋巴细胞和血小板不同程度减少。

2、血清酶检查

患者可见肝脏和心肌损伤的多种酶学异常，如丙氨酸氨基转移酶、谷草转氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶等。

3、尿液检查

我国人禽流感患者中，相当比例患者出现蛋白尿（+～++++），甚或镜下血尿。

诊断要点

1、诊断人禽流感

人禽流感A/H5N1的诊断主要依据流行病学资料，并结合典型临床表现确定，但在流行初期，对散发或轻型的病例诊断比较困难。

对散发病例而言，其确诊需实验室病毒分离、病毒特异性抗原、病毒核酸或血清特异性抗体等检测包括以下几个方面：

（1）病毒分离：病毒分离阳性并经亚型鉴定确认。

（2）血清学检查：①患者恢复期血清进行红细胞凝集抑制（HI）试验（抗体效价≥40）；②微量中和试验（MN），抗体阳性（抗体效价≥40）；③恢复期血清抗体滴度比急性期血清高4倍或以上。

（3）病毒抗原及核酸检测：从患者的临床标本检查到流感病毒特异性的核酸或特异的H亚型抗原。

2、人禽流感流行病学史定义

（1）发病前7天内，接触过病、死禽（包括家禽、野生禽鸟），或其排泄物、分泌物，或暴露于其排泄物、分泌物污染的环境。

（2）发病前14天内，曾经到过有活禽交易、宰杀的市场。

（3）发病前14天内，与人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例有过密切接触，包括与其共同生活、居住，或护理过病例等。

（4）发病前14天内，在出现异常病、死禽的地区居住、生活、工作过。

（5）高危职业史：从事饲养、贩卖、屠宰、加工、诊治家禽工作的职业人员；可能暴露于动物和人禽流感病毒或潜在感染性材料的实验室职业人员；未采取严格的个人防护措施，处置动物高致病性禽流感疫情的人员；未采取严格的个人防护措施，诊治、护理人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例的医护人员。

3、人禽流感的诊断标准

（1）疑似病例：具备流行病学史中任何一项，且无其他明确诊断的肺炎病例。

（2）临床诊断：病例有两种情形：①诊断为人禽流感疑似病例，但无法进一步取得临床检验标本或实验室检查证据，而与其有共同接触史的人被诊断为确诊病例，并且没有其他疾病确定诊断依据者；②流行病学史中任何一项，伴有相关临床表现，实验室病原检测患者恢复期血清进行红细胞凝集抑制（HI）试验或微量中和试验（MN）A/H5N1抗体阳性（HI抗体或中和抗体效价≥40）。

（3）确诊病例：有流行病学接触史和临床表现，从患者呼吸道分泌物标本或相关组织标本中分离出特定病毒，或经两个不同实验室证实禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性，或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高者。

另外，在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检查结果，特别是从患者呼吸道分泌物或相关组织标本中分离出特定病毒，或经两个不同实验室证实禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性，或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高，也可以确定诊断。

鉴别诊断

临床上应注意与流感、普通感冒、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎（SARS）、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、衣原体肺炎、支原体肺炎、军团菌病、肺炎型流行性出血热等疾病进行鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠病原学检查。

治疗

1、隔离患者

隔离限制病人只在病室内活动，原则上禁止探视、不设陪护，与病人相关的诊疗活动尽量在病区内进行。

2、一般管理和监护

在住院隔离治疗期间应予以良好的监护条件，包括生命体征和外周脉氧饱和度等；具备完善的供氧设施，保证鼻管、面罩、无创和有创通气顺利实施。所在救治单位应具备动态监测病情变化的条件，如外周血实验室检测指标（血常规、血生化等）、床旁影像仪器（床旁胸片和B超）及动脉血气分析等。

对轻症患者主张尽可能卧床休息，清淡饮食，多饮水。对食欲减退者，可给予适当补充液体和营养，维持水电解质平衡。重症患者主张保守的液体平衡策略，避免短期内迅速调整液体入量。改善营养状态，保证机体所需热量。对症治疗，可选用物理降温、非甾体类药物及中成药退热治疗，注意保护消化道黏膜，避免消化道出血。预防下肢深静脉血栓形成，必要时给予适当抗凝治疗。对合并心力衰竭和（或）肾功能衰竭者，可考虑实施床旁血滤（CRRT）。

小儿患者由于病情变化较快，应尽早转入重症监护病房治疗。由于存在Reye综合征的风险，18岁以下A/H5N1感染疑似或确诊患儿退热时不宜使用阿司匹林或水杨酸制剂。

3、抗病毒药物治疗

主张早期使用（起病48小时内），可能取得较好的临床疗效。其现有药物包括离子通道M₂阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两类。

（1）离子通道M₂阻滞剂：这类药物包括金刚烷胺和金刚乙胺，在我国现有分离的病毒株中尚未发现耐药，仍可考虑使用。在发病24～48小时内使用，可减轻发热和全身症状，减少病毒排出，防止病毒扩散。金刚烷胺在肌酐清除率≤50ml/min时酌情减少用量，并密切观察其副作用，必要时停药。血透对金刚烷胺清除的影响不大。肌酐清除率＜10ml/min时，金刚乙胺应减为100mg/d；对老年和肾功能减退患者应监测不良反应。不良反应主要包括中枢神经系统有神经质、焦虑、注意力不集中和轻微头痛等，其发生率金刚烷胺高于金刚乙胺；胃肠道反应主要表现为恶心和呕吐。这些不良反应一般较轻，停药后大多可迅速消失。因M₂抑制剂易发生耐药，一般不主张与神经氨酸酶抑制剂联合应用。

（2）神经氨酸酶抑制剂：神经氨酸酶抑制剂在我国临床普遍使用的仍以奥司他韦为主，扎那米韦尚未广泛使用。①用法和剂量：A、奥司他韦：成人75mg，每日2次，连服5天，应在症状出现2天内开始用药。儿童1岁以内不推荐使用。B、扎那米韦：6岁以上儿童及成人剂量均为每次吸入10mg，每日2次，连用5天，应在症状出现2天内开始用药。6岁以下儿童不推荐作用。②不良反应：奥司他韦不良反应少，一般为恶心、呕吐等消化道症状，也有腹痛、头痛、头晕、失眠、咳嗽、乏力等不良反应的报道。扎那米韦吸入后最常见的不良反应有头痛、恶心、咽部不适、眩晕、鼻出血等。③肾功能不全的患者无需调整扎那米韦的吸入剂量。对肌酐清除率＜30ml/min的患者，奥司他韦减量至75mg，每日1次。

4、免疫调节和预防性抗生素治疗

流感和人禽流感一般不主张给予肾上腺糖皮质激素和预防性抗生素治疗，但对肺内浸润影进展迅速、在短期内出现呼吸衰竭者，可靠给予小剂量肾上腺糖皮质激素治疗[泼尼松龙或甲泼尼龙0.5～1.0mg/（kg·d），或其等效剂量]；对出现呼吸衰竭需给予有创通气或有明确病原学依据者，可给予经验或基于病原学的特异性抗生素治疗。

5、其他

其他治疗包括有效氧疗（包括无创、有创序贯治疗）和对合并症的治疗，至于治愈患者的恢复期血浆或特异性免疫血浆治疗仍在探索阶段。

日常护理

1、隔离护理

按呼吸道隔离护理，对疑似和确诊患者按空气传播的隔离预防标准进行隔离。隔离时间原则上同时具备下列条件：体温正常、临床症状消失、胸部X线影像检查显示病灶明显吸收并持续7d以上，如自发病至出院不足21d的，应住院满21d后方可出院。

2、病情观察

（1）密切监测生命体征，尤其应注意呼吸频率、深浅、呼吸形态的变化，观察有无重症病毒性肺炎等并发症。

（2）观察患者呼吸道有无阻塞，随时询问患者有无胸闷、气短，特别应观察血氧饱和度。

（3）病情较重者应持续心电监护，观察有无并发症中毒性心肌炎与急性左心力衰竭的发生。

（4）观察皮肤、口腔、眼结膜有无出血点。

3、对症处理

（1）有咳嗽时按咳嗽护理常规，患者多饮水。

（2）机体缺氧时注意血氧监测，并遵医嘱给予吸氧，维持呼吸道通畅。

（3）高热时按发热的护理常规。

（4）患者上呼吸机时按呼吸衰竭护理。

4、饮食护理

给予高热量、高蛋白、高维生素、易消化饮食。不能进食者或高热者应遵医嘱静脉补充营养，注意水、电解质平衡。

5、休息与活动

患者以卧床休息为主，适当在房间内活动，避免劳累及受凉。

6、用药护理

患者治疗因无特效药，用药种类繁多，故严密观察治疗效果及毒副作用非常重要。应注意观察抗生素用后的副作用；观察抗病毒类药物用后有无胃肠道反应；观察激素类药物用后有无应激性消化道出血等。使用抗凝药时注意于深层皮下注射，经常更换注射部位，抽血或注射后按压时间稍长一些。使用镇静剂时观察镇静效果，根据患者的情况按医嘱调节镇静药物的用量，原则上不宜镇静过深，以唤之能睁眼为适度。

7、心理护理

由于患者被严密隔离，往往有孤独无助感，对病情的恐惧可出现焦虑、抑郁、烦躁不安的心理。对此，医护人员应及时与患者沟通，关系安慰患者，了解其真实的思想动态，并鼓励其面对现实，树立战胜疾病的信心和勇气。

防治措施

1、加强禽类疾病的监测：一旦发现禽流感疫情，动物防疫部门应立即按有关规定进行处理。养殖和防疫的所有相关人员做好防护工作。

2、加强对密切接触禽类人员的监测：当这些人员中出现流感症状时，应立即进行流行病学调查，采集病人标本并送至指定实验室检查，以进一步明确病原，同时采取相应的防治措施。

3、接触人禽流感患者应戴口罩、戴手套、穿隔离衣、接触后应洗手。

4、要加强检测标本和实验室禽流感病毒毒株的管理，严格执行操作规范，防止医院感染和实验室的感染及传播。

5、注意饮食卫生，不喝生水，不吃未熟的肉类及蛋类等食品；勤洗手，养成良好习惯。