原发性甲状旁腺功能亢进症（primaryhyperparathyroidism，PHPT），简称原发性甲旁亢是由于甲状旁腺本身病变引起甲状旁腺素（PTH）合成与分泌过多所致的疾病，主要临床表现包括骨骼病变、反复发作的泌尿系结石、消化系统症状等，严重者可发生骨折，过多PTH导致高钙血症、低磷血症和血碱性磷酸酶升高的生化改变。

流行病学

本病多见于成年人，国外文献中绝经后女性中更为多见，国内文献报告平均诊断年龄约为40～50岁。也可见于儿童与老年人。女性多于男性。本病起病缓慢，临床表现多种多样，西方国家无症状性PHPT占80%以上，而我国PHPT患者症状较重，骨骼、泌尿系统受累更为常见，有典型临床症状者可达70%～90%以上，生化改变也更为典型。近年来随着查体的普及，我国无症状性PHPT逐年增多。

临床类型和分类

PHPT的病变根据甲状旁腺病理类型分为腺瘤、增生和腺癌三种。

1、腺瘤

最为常见，国外报告占80%～85%，国内文献报告占78%～92%，大多为单个腺体受累，肿瘤重量0.4～60g不等，细胞类型以主细胞型最为常见，其次为水样透明细胞型或二者的混合型，嗜酸性细胞型少见。

2、增生

国外报告占10%～15%，国内报告8%～18%，一般4个腺体都增生肥大，也有以一个增大为主，镜下为主细胞或水样细胞增生。

3、腺癌

少见，西方国家多数报告不足1%，国内文献报告占3%～7.1%，一般瘤体较腺瘤大，细胞排列成小梁状，被厚纤维索分割，细胞核大深染，有核分裂，有包膜和血管的浸润、局部淋巴结和远处转移，转移以肺部最常见，其次为肝脏和骨骼。

病因与发病机制

（一）病因

大多数PHPT为散发性，少数为家族性或某些遗传性综合征的表现之一，即有家族史或作为某种遗传性肿瘤综合征的一部分。家族性或综合征性PHPT多为单基因病变，由抑癌基因失活或原癌基因活化引起其中最常见的为多发性内分泌腺瘤病（MEN）。MEN1型典型表现为PHPT，垂体腺瘤和胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，是由MEN1抑癌基因失活性突变导致；MEN2型典型表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和PHPT，是由RET原癌基因激活性突变导致。甲状旁腺功能亢进症颌骨肿瘤综合征（HPT-JT）表现为甲旁亢、颌骨骨化纤维瘤、肾囊肿、肾脏畸胎瘤、Wilms瘤，该综合征中甲旁亢发病年龄较早，腺癌比例偏高（可高达15%），是由HRPT2/cdc73抑癌基因失活性突变导致。编码钙敏感受体（CaSR）的基因杂合突变可导致家族性低尿钙性高钙血症，纯合突变可导致新生儿重症甲旁亢。此外，部分家系仅表现为遗传性甲旁亢，不伴有其他内分泌腺体异常，被称为家族性孤立性甲旁亢（FIHP）。

散发性PHPT中的甲状旁腺腺瘤或腺癌多为单克隆性新生物，某一个甲状旁腺细胞中的原癌和/或抑癌基因发生改变所致，但其原因并不完全清楚，少数患者在发病前数十年有颈部外照射史，或有理剂使用史。部分腺瘤细胞中存在染色体1p-pter、6q、15q以及11q的缺失。细胞周期蛋白D1（CyclinD1、CCND1或PRAD1）基因是最早被确认的甲状旁腺原癌基因，位于人类染色体11q13。约有20%～40%的甲状旁腺腺瘤中存在CCND1的过度表达。可能与DNA重排有关。部分腺瘤组织中发现了抑癌基因MENI的体细胞突变。抑癌基因HRPT2的突变参与了散发性甲状旁腺癌的发生。

（二）发病机制

原发性甲旁亢是甲状旁腺腺瘤、增生肥大或腺癌所引起PTH分泌过多。

腺瘤约占总数的85%，其中绝大多数为单个腺瘤。腺瘤多数位于下极的甲状旁腺，其余6%～10%位于胸腺、心包、食管后。腺瘤体积一般较小，具有完整的包膜。约10%为甲状旁腺增生，常累及4个腺体，外形不规则，没有包膜。另有2%为伴有功能亢进的甲状旁腺癌。

部分患者为家族性多内分泌腺瘤的一部分，为常染色体显性遗传病，有明显的家族发病倾向。

由于PTH大量分泌，钙自骨动员至血循环，引起高钙血症；PTH还可在肾促进25（OH）₂D₃转化为1，25（OH）₂D₃，后者促进肠道钙的吸收，进一步加重高钙血症。同时肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排除增多，血磷降低，形成高钙血症和低磷血症。

家族性低钙尿高钙血症、新生儿重症甲旁亢和常染色体显性遗传性甲旁亢均与钙传感器受体（CaR）异常有关，在散发性甲状旁腺腺瘤或SHPT患者中也发现了CaR基因突变现象。CaR是一种分布于细胞膜的蛋白质，不仅介导了钙离子抑制PTH分泌，可能还影响PTH基因表达和甲状旁腺细胞增生。

症状

经典的PHPT临床表现主要包括高钙血症相关症状、骨骼病变及泌尿系统病变等三组症状。

1、高钙血症

血钙水平增高引起的症状可影响多个系统。神经肌肉系统的表现包括淡漠、嗜睡、性格改变，智力迟钝，记忆力减退，肌张力减低、易疲劳、四肢肌肉（尤其是近端肌肉）软弱等。消化系统方面，高血钙使神经肌肉激惹性降低，胃肠道平滑肌张力减低，胃肠蠕动减慢，表现为食欲缺乏、恶心呕吐、腹胀腹痛便秘、反酸等；高血钙刺激胃泌素分泌。胃酸分泌增多，可引起消化性溃疡；高血钙可激活胰蛋白酶，引起急、慢性胰腺炎。

PHPT患者由于严重高钙血症可引起高血钙危象，可因心律失常而猝死，在临床上，当血钙≥3.50mmol/L（l4mg/d）时应按高血钙危象处理。个别PHPT患者可以高血钙危象起病。

2、骨骼系统表现

早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、胸肋部和四肢，局部有压痛。严重时表现为纤维囊性骨炎，出现骨骼畸形和病理性骨折、身材变矮、四肢骨弯曲、髋内翻、活动受限，甚至卧床不起。若患者合并骨软化，可加重骨畸形及活动障碍。部分患者可出现牙槽骨吸收、牙松动易脱落等改变。

3、泌尿系统表现

长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿，夜尿和口渴等症状，还可出现反复泌尿系结石和肾实质钙化。泌尿系结石主要由草酸钙与磷酸钙组成，可出现反复发作的肾绞痛与血尿。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不及时治疗，可诱发慢性肾盂肾炎，进一步影响肾功能。肾钙盐沉着症可导致肾功能逐渐减退，最后引起肾功能不全。

4、其他表现

软组织钙化影响肌腱，软骨等处，可引起非特异性关节痛，累及手指关节，有时主要在近端指间关节。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。重症患者可出现贫血，系骨髓组织为纤维组织充填所致。心血管系统可表现为心肌、瓣膜及血管钙化，心血管死亡率增加，轻症者可仅有血管硬化程度加重。

并发症

实验室检查

1、血清钙

正常人血清总钙水平为2.2～2.7mmo/L（8.8～10.9mg/dL），血游离钙水平为1.18±0.05mmo/L（不同医院略有差异）。甲旁亢时血清总钙水平持续性或波动性增高，少数人可正常，需要多次测定。血游离钙水平测定更为敏感和准确。如多次测定血总钙水平正常，除了可进一步检测血游离钙水平外，还需注意是否合并维生素D严重缺乏碱中毒肾功能不全、胰腺炎，甲状旁腺腺瘤栓塞、低蛋白血症等因素。血清总钙可根据血白蛋白浓度进行简单的校正（人血白蛋白每低于正常均值lg，血总钙值上调lmg/dl，反之亦然）。血浆钙离子不受血浆蛋白干扰，患者伴低蛋白血症的血清总钙可不高，但钙离子增高，故应测定游离钙水平。

2、血清磷

甲旁亢时血磷水平降低，肾功能不全时血清磷水平可正常或增高。此外在甲旁亢时，由于PTH的作用使肾脏对碳酸氢盐的重吸收减少，对氯的重吸收增加，可导致高氯血症，血氯/磷比值会升高，通常>33。

3、血清碱性磷酸酶

PHPT时血清碱性磷酸酶水平可升高，往往提示存在骨骼病变，骨源性碱性磷酸酶升高更为特异，其水平愈高，提示骨病变愈严重或并存佝偻病/骨软化症。其他的骨转换生化标志物（如骨钙素、I型原胶原N末端前肽或I型胶原C末端肽交联等）水平升高，亦具参考价值。

4、尿钙及尿磷

尿钙排泄常增加，但合并骨软化或严重维生素D缺乏时尿钙可不高。PTH有增加肾脏磷清除的作用，尿磷常增高。尿磷排泄受饮食磷摄入的影响较大，故其诊断意义不如高尿钙。

5、血清PTH

其测定对甲状旁腺功能亢进症的诊断至关重要。当患者存在高钙血症伴有血PTH水平高于正常或在正常范围偏高的水平，则需考虑原发性甲旁亢的诊断。因肿瘤所致的非PTH升高引起的高钙血症，由于目前大多采用免疫化学发光技术检测全段PTH水平，与PTH相关蛋白（PTHrP）没有交叉反应，此时PTH分泌受抑制，血PTH水平低于正常或测不到。

诊断要点

1、具有下列特点之一者应疑为本症：

（1）屡发活动性尿路结石或肾钙盐沉着。

（2）骨质吸收、脱钙、甚而囊肿形成，特别当累及上述好发部位时。

2、除临床表现外，诊断依据要点为：

（1）血钙过高，平均在2.7～2.8mmol/L（10.8～11.2mg/dl）以上。

（2）iPTH增高。如血钙过高伴有iPTH增高，结合临床和X线检查可诊断本病。如同时尚有尿钙、尿磷增多，血磷过低则更典型。

鉴别诊断

1、其他类型甲旁亢的鉴别

（1）继发性甲旁亢

是指甲状旁腺受到低血钙刺激而分泌过量的PTH以提高血钙的一种慢性代偿性临床综合征，其血钙水平为低或正常。常见的原因有慢性肾功能不全，维生素D缺乏，肠吸收不良综合征以及妊娠，哺乳等情况。

（2）三发性甲旁亢

是在长期继发性甲旁亢的基础上，受到强烈和持久刺激的甲状旁腺组织已发展为功能自主的增生或腺瘤，血钙水平超出正常，需要手术治疗。

（3）异位甲状旁腺功能亢进症

简称异位甲旁亢，指由某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多的PTH（而非PTHrP）所引起的甲状旁腺功能亢进症。导致异位甲旁亢的肿瘤有肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等。

2、临床表现的鉴别

（1）高钙血症的鉴别诊断

首先，如血白蛋白水平不正常则需通过公式计算校正后的血总钙或通过游离钙的测定确定高钙血症的诊断。

其次，根据同时测定的血PTH水平初步判断高钙血症的病因：若PTH降低，考虑恶性肿瘤，结节病、甲状腺功能亢进症和维生素D中毒等原因；若PTH正常或升高，需排除与噻嗪类利尿剂或锂制剂使用的相关高钙血症。还可进一步测定钙清除率/肌酐清除率比值，若比值>0.01，可初步明确原发性甲旁亢的诊断；若比值<0.01需考虑家族性低尿钙高钙血症。

（2）骨骼病变的鉴别诊断

有骨痛、骨折或骨畸形表现的患者需要与原发性骨质疏松症、骨软化/佝偻病、肾性骨营养不良、骨纤维异常增殖症等疾病鉴别，主要根据病史、体征、X线的表现以及实验室检查明确。

（3）泌尿系结石的鉴别诊断

本病常以反复发作的单侧或双侧泌尿系结石症状起病，可通过详细的病史询问、体格检查、血生化及尿液检验、影像诊断，结石成分的分析与其他导致泌尿系结石的疾病进行鉴别。

治疗

（一）治疗

本病首选手术治疗。若高钙血症极轻微，或年老、体弱不能手术以及拒绝者可试用药物治疗，但需要密切随访。

1、手术治疗

为PHPT首选也是唯一能够治愈的治疗。对于血钙水平明显升高或曾有危及生命的高钙血症病史，有症状或并发症的患者均应考虑手术治疗。对于无症状患者，国外指南推荐年龄在50岁以下，血钙水平高于上限1mg/dl，肌酐清除率<60ml/min，或任何部位骨密度T值<-2.5或脆性骨折史者也进行手术。对于有经验的甲状旁腺外科医师，手术成功率在90%～95%以上，可通过切除病变甲状旁腺而有效地缓解患者症状，降低血钙及PTH水平。由于手术遗漏、病变甲状旁腺不在正常生理位置，甲状旁腺增生切除不足或甲状旁腺癌而复发或不缓解者约10%，需要再次手术。以往四个腺体的探查手术被认为是标准术式，对于无术前定位手段或常累及多个腺体的遗传性PHPT，锂剂导致的甲状旁腺病变，该手术方法仍然适用。随着术前定位手段的进步及术中监测PTH水平的开展，微创手术或单侧探查手术目前已成为单发病变的首选术式。

如手术成功，24小时内血清钙即开始下降，最低值出现在手术后4～20天。术后可出现低钙血症，表现为口周和肢体麻木、手足搐搦等，多为一过性。引起低钙血症的原因包括

（1）骨饥饿和骨修复。

（2）剩余的甲状旁腺组织由于长期高血钙抑制而功能减退，多为暂时性。

（3）部分骨骼或肾脏对PTH作用抵抗，见于合并肾衰竭维生素D缺乏、肠吸收不良或严重的低镁血症。对于低钙血症的患者，需要给予补充钙剂和维生素D或活性维生素D。一般可在出现症状时口服钙剂，如手足搐搦明显也可静脉缓慢推注10%葡萄糖酸钙10～20ml，必要时一日内可重复2～3次，或置于5%葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取决于低钙的严重程度和患者对治疗的反应。

2、高钙危象的处理

PHPT患者有时可出现重度高钙血症，伴明显脱水，威胁生命，应予紧急处理。首先应充分扩容，促进尿钙排泄，在此基础上可考虑应用骨吸收抑制剂，包括静脉双膦酸盐及皮内或肌注降钙素类药物。必要时，可用血液透析或腹膜透析降低血钙。

3、药物治疗

不能手术或不接受手术的PHPT患者的治疗旨在控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症。应适当多饮水，避免高钙饮食，尽量避免使用锂剂、噻嗪类利尿剂。药物治疗适用于不能手术治疗的PHPT患者、无症状PHPT患者，包括双膦酸盐，雌激素替代治疗（HRT）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）及拟钙化合物。

（1）双膦酸盐

双膦酸盐能够抑制骨吸收，减少骨丢失。对于骨量减少或骨质疏松但不能手术治疗的PHPT患者建议使用。治疗可使骨密度增加，但改善程度弱于接受手术治疗者，且对骨折风险的影响尚需进一步评估。常用药物有阿仑膦酸钠及唑来膦酸。

（2）钙类似物

通过模拟细胞外钙离子作用激活钙敏感受体而抑制PTH分泌，PTH基因转录及甲状旁腺细胞增殖，发挥降低PTH水平进而降低血钙水平的作用。国外对西那卡塞开展了一些临床研究，结果显示其可降低血钙水平，部分研究中降低PTH水平，改善脊柱及髋部骨密度。上述研究纳入的均为无症状或轻症患者，此外还有散在个案报道西那卡塞对甲状旁腺癌所致项固性高钙血症有效。药物相关不良反应主要包括恶心、头痛及低钙血症等。

（3）雌激素及选择性雌激素受体调节剂

能够抑制骨转换，减少骨丢失。目前仅有小样本研究显示雌激索或雷洛昔芬可能轻度降低或不升高血钙水平，雌激素治疗可能提高骨密度。

（二）预后

手术切除病变的甲状旁腺后高钙血症及高PTH血症即被纠正，骨吸收指标水平迅速下降。术后1～2周骨痛开始减轻，6～12个月明显改善。术前活动受限者多数于术后1～2年可以正常活动并恢复工作。骨密度在术后显著增加，以在术后第一年内增加最为明显。已形成的结石不会消失，已造成的肾功能损害也不易恢复，部分患者高血压程度可能较前减轻或恢复正常。少数患者术后有持续低钙血症，血清磷逐渐升高，提示有永久性甲状旁腺功能减退症可能，需长期补充钙剂与维生素D。

日常护理

1、术前护理

（1）监测血钙变化，防治高钙血症危象

高钙血症是甲状旁腺功能亢进的主要临床表现，对人体器官有不同程度的损害，测定血钙采血时间应固定在清晨，用同一方法测，并结合24h尿钙作为参考。

对血钙>3.5mmol/L或可能发生高钙血症危象者，可静脉补充生理盐水以稀释血钙，静脉滴注呋塞米促进排钙，皮下注射降钙素100U/d，或奥曲肽0.lmg1/8h皮下注射，以抑制甲状旁腺分泌PTH，降低血钙。必要时血液透析可迅速降低血钙。

（2）心理护理

多数患者对手术有恐惧感，部分患者因高钙刺激而有性格改变，如幻觉、妄想等。护士应向他们说明手术的必要性且预后良好，介绍手术的过程，以取得患者对治疗的配合。

(3)饮食指导

患者由于血浆中PTH水平升高，可促进小肠对钙的吸收，患者术前需进低钙、低磷饮食，每日钙总量应在250mg以下，磷总量800mg以下。应叮瞩患者要严格按营养室配制的饮食进餐，以配合治疗。选择低钙食物如鸡、鸭、萝卜、大葱、马铃薯等。同时瞩患者多饮水，每日饮水3000～4000ml，增加尿钙的排出。

(4)预防病理性骨折

骨型患者因骨脱钙和囊肿形成，骨骼十分脆弱。对尚未发生骨折者，讲明活动时动作宜轻缓，用力宜均衡，避免发生自发性骨折。如患者须做检查，应尽量安排在床边进行或有人陪护，预防意外跌倒。对已骨折的患者做好骨折的护理，避免加重病情。

(5)术前准备

完善术前检查如血常规、凝血功能、血电解质、颈部彩超、颈部CT、中状旁腺⁹⁹锝MIBI显像、喉镜等检查。术前1天备皮、备血，禁食水12h。术晨留置导尿管，肌内注射阿托品0.5mg和苯巴比妥钠0.lg。

2、术中护理

甲状旁腺手术常采用颈后伸体位，需防止患者发生颈椎骨折等并发症。对精神紧张的患者适当应用镇静药。术中加强心电监护。对因血钙异常导致的心律异常应及时处理。术中留置导尿观察尿量，并密切监测电解质的变化。

3、术后护理

（1）一般护理

全麻患者清醒后，生命体征稳定者改半卧位，以利呼吸和颈部切口引流，监测生命体征。术后24h内严密观察颈部切口，保持引流通畅，床边备气管切开包，预防血肿压迫发生呼吸闲难。观察有无手术并发症，如声音嘶哑，呼吸闲难、饮水时呛咳等表现。

(2)低血钙的观察及处理

手术成功的患者。血钙一般在术后24～48h降至正常。以后多数转入暂时的低血钙阶段，原因是甲状旁腺腺瘤或增生腺体切除后，PTH分泌减少，或由于骨骼大量吸收血钙，使血钙突，然降低，出现神经、肌肉兴奋性增高，出现手足麻木及抽搐，严重者因喉、支气管痉李发生窒息。低血钙多发生在术后1～3d，轻度手足麻木者给予口服钙剂3～6g/d，发生抽搐者给予10%葡糖酸钙10ml缓慢静脉推注。以后根据患者血钙浓度和临床表现调整补钙的量和用法，使血钙浓度维持在2.0～2.3mmol/L。通常2周左右血钙遂渐恢复正常，甲状旁腺功能亢进症状如四肢骨痛、乏力也明显好转。补钙量逐渐减少至停药。

(3)调整饮食

术后要进高钙低磷食物，如水果、蔬菜、牛奶、豆制品、虾皮、芝麻等，并给适量维生素D，以帮助钙的吸收。限制含磷高的饮食如乳品、蛋类等，以免抑制钙的吸收。

4、健康指导

（1）预防外伤骨折

恢复期应配合适当体育活动，促进骨钙化和肌力的恢复，告知患者生活中应避免用力过度发生骨折。

（2）饮食指导

指导摄入钙，磷比例适当的饮食，禁食刺激性，含咖啡因，乙醇较高的食物。遵医嘱补钙，定期测定血钙。

（3）定期复查和随访

有心血管疾病者，尤其是高血压者应继续治疗，泌尿系结石需请泌尿科处理。

防治措施

PHPT时出现以下情况是危重的征象，应迅速纠正高血钙，争取尽早手术。

1、有长期高血钙的病变，如肾结石、肾衰竭、纤维性囊性骨炎、驼背、身高缩短、假性杵状指（提示末端指骨有严重骨炎）；有严重的肌病、转移性钙化（包括肺、肾、血管、关节的钙化及带状角膜病、结膜磷酸钙沉积引起的“红眼睛”）、贫血（因过多的PTH可诱发骨髓纤维化及造血功能降低）。

2、有严重高血钙的征象，如血钙＞3.5mmol/L（14mg/dl），以及有神经精神症状。