流行病学

荚膜组织胞浆菌系土壤腐生菌，鸟粪和蝙蝠粪是重要的病菌载体，故常生长于洞穴、学校操场、鸡舍、鸟巢、腐木和陈旧的建筑中。搅动这些场所会导致孢子的吸入而引起感染，也可经皮肤、胃肠黏膜感染。但人与人或人与动物之间并不直接传播。

人群普遍易感，尤以免疫缺陷者、婴幼儿和老年患者最为多见，男性多于女性。除感染人类之外，荚膜组织胞浆菌还可侵犯狗、猫、鼠、鸡、马等许多种类的动物，尤以狗最为敏感。

本病遍及全球，但主要集中在北美洲和中美洲，是美国常见的真菌感染病因。目前在世界许多地区如欧洲、非洲、东南亚等地都有散发病例存在。我国首例患者系输入性病例，于1955年在广州被发现，系一从流行区归国的华侨。近十年来陆续有病例报告。

临床类型和分类

病因与发病机制

荚膜组织胞浆菌于1905年发现时被误认为原虫而命名为组织胞浆虫，直到1934年被证实属于真菌而更名。其为双相型真菌，当环境温度低于35℃时，以真菌形式（菌丝相）存在，形成球形小分生孢子（2～6μm）；在组织内温度为35～37℃时，则形成酵母型（组织相），为2～4μm的卵圆形微小酵母，通过出芽繁殖，常寄身于巨噬细胞内，也可在单核细胞、中性粒细胞内或细胞外。

荚膜组织胞浆菌的分生孢子及菌丝体的碎片经吸入进入肺泡后，多数被机体非特异性防御机制清除，一部分可在中性粒细胞或肺泡巨噬细胞内转化为酵母型而致病。病原体能够在巨噬细胞内生存并随之通过肺门、纵隔淋巴结，到达肝脾形成结节，在免疫功能缺陷者尚可通过血流播散至全身单核-吞噬细胞系统。这样的播散可能发生在绝大多数的感染者中，但并不会产生症状。数周过后，针对组织胞浆菌的T细胞特异性免疫反应被巨噬细胞激活而杀死细胞内病原体。荚膜组织胞浆菌是一类典型的主要通过细胞介导的免疫反应来清除的细胞内病原体。因此，绝大多数重症患者本身的细胞免疫功能缺陷。该菌引起巨噬细胞死亡并释放出酵母型病原体再感染其他巨噬细胞。随炎症反应增强可形成肉芽肿或坏死，常为干酪样，较难与结核病变区别。病变范围由吸入的分生孢子数量和宿主免疫状态所决定。在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，吸入少量孢子即能导致严重的肺炎或急性播散型组织胞浆菌病，而免疫功能正常的个体需吸入大量的孢子才能导致严重的致死性肺炎。

绝大多数病情具有自限性，愈合方式有钙化和纤维化。但对于免疫缺陷患者可能成为其致死性的感染因素。免疫正常者的再感染往往较初次感染轻。潜伏感染的再激活可见于细胞免疫缺陷患者，多有数年前到过流行区的病史。

症状

1、无症状型

患者无任何症状及体征，而组织胞浆菌素皮肤试验或补体结合试验阳性证实有过感染。

2、急性肺型

有症状者常表现为发热、畏寒、疲劳、干咳、前胸不适以及肌痛，并经过数周自限性病程后恢复。5%～10%患者有结节性红斑伴关节炎或关节痛。胸片中可以发现单叶或者多叶肺的结节性浸润。其表现应与皮炎芽生菌肺炎、肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎和衣原体肺炎相鉴别。如出现肺门或纵隔淋巴结肿大，应高度怀疑组织胞浆菌病。由于流行区重叠、均有户外活动史及类似的影像学表现，其与急性皮炎芽生菌肺炎很难鉴别。如果患者有免疫缺陷基础，急性肺型感染往往是致死性的，以高热、畏寒、呼吸困难、咳嗽为突出表现。

3、慢性肺型

慢性空洞性肺组织胞浆菌病为进展性和致命性，几乎都发生在那些有慢性阻塞性肺病的老年患者。症状包括发热、疲劳、厌食、体重减轻、咳脓痰和咯血。

慢性肺组织胞浆菌病和肺结核、其他真菌性肺炎（特别是芽生菌和孢子菌丝感染）、以及非结核分枝杆菌感染通常也有类似的症状、体征和影像学改变。

4、播散型

有症状的播散型组织胞浆菌病最常发生在免疫抑制的患者中。CD4计数低于150/μl的艾滋病、新生儿，以及血液系统恶性肿瘤、接受器官移植后，或服用糖皮质激素或抗肿瘤坏死因子都是急性播散型组织胞浆菌病的高危因素。症状和体征包括畏寒、发热、厌食、体重减轻、低血压、呼吸困难，肝脾大和皮肤黏膜损害。全血细胞减少、弥散性血管内凝血和急性呼吸功能衰竭都相当常见。这些表现需与细菌性败血症或病毒感染鉴别。在艾滋病患者中，其鉴别诊断应包括巨细胞病毒感染、鸟-胞内分枝杆菌复合菌感染和结核病。

慢性进行性播散型组织胞浆菌病是一类致命的疾病，通常发生在中老年，并无已知的免疫缺陷疾病。其表现为发热、盗汗、体重减轻、厌食以及疲劳。患者慢性起病，肝脾大和皮肤黏膜溃疡常见，有一小部分患者还表现为肾上腺功能减退。诊断该病应该先除外粟粒性肺结核、淋巴瘤和结节病。

播散型感染可侵犯几乎所有的器官系统。如出现不能解释的低血压、低钠血症和高钾血症，应考虑肾上腺功能不全。中枢神经系统的临床表现为脑膜炎或者是在磁共振成像中显示局灶性损害，这类改变通常在艾滋病患者中更常见。皮肤损害同样也在艾滋病患者中常见，可表现为丘疹、脓疱或者是溃疡。组织胞浆菌心内膜炎罕见。

目前仅是假设存在眼组织胞浆菌病。基于在流行区居住和组织胞浆菌素皮肤试验诊断的组织胞浆菌病并发的视力丧失是脉络膜炎引起的，而不是因为眼内病原体感染。而所谓的组织胞浆菌斑点不是荚膜组织胞浆菌眼部活动性感染的表现，不应予抗真菌药物治疗。

并发症

实验室检查

1、直接镜检

血、脓液、痰、皮肤黏膜损害刮取物以及淋巴结、肝、脾、骨髓等抽吸物等均应PAS或Wright染色，油镜下可见2～4μm直径卵圆形出芽细胞，常群聚于吞噬细胞内。但在痰或支气管肺泡灌洗液其阳性率较低。

2、培养

标本接种于沙氏琼脂室温培养为真菌相，镜检见菌丝和形态特殊的齿轮状分生孢子。真菌相的组织胞浆菌与皮炎芽生菌、金孢子菌和赛多孢子菌的某些种很难区别。脑心浸膏琼脂37℃培养呈酵母相，镜检见酵母样孢子，似直接镜检所见。组织样本、支气管肺泡灌洗液、痰和血均可用于培养，一般需要6周时间才能获得结果。

3、组织病理组织

反应视感染时间和病变程度而异。陈旧损害中大多有组织胞浆菌球或钙化结节，内有少量病原菌，周围多有纤维化。非急性播散型病例为上皮样细胞肉芽肿形成。吞噬细胞、中性粒细胞等细胞内含有孢子，但数目较少，大小也有不同。急性播散型感染患者的肺、肝、脾、骨髓和淋巴结中有大量组织细胞浸润。播散型感染常可在骨髓和肝组织找到酵母相组织胞浆菌。组织活检找到2～4μm的卵圆形微小酵母有助于快速诊断，但常规染色不能发现，需PAS或Wright染色。

4、血清学试验

（1）组织胞浆菌素皮肤试验：使用1:100～1:1000稀释液0.1ml皮内注射，48小时后局部红肿>5mm者为阳性，主要用于流行病学的调查而不用于诊断。

（2）以组织胞浆菌素作抗原的免疫扩散（ID）和补体结合试验（CF）：80%患者可呈阳性。CF滴度至少1:32或以上或4倍以上升高可提示有活跃的感染。ID试验较CF试验更具特异性，但CF试验敏感性更高。组织胞浆菌感染后2～3周呈现阳性，而且感染后CF抗体常持续多年低滴度阳性。在淋巴瘤、结核、结节病、其他真菌感染中，CF试验可出现假阳性。在急性肺型感染中其培养往往是阴性的，诊断主要依靠血清学试验。而免疫缺陷患者不能产生有效的免疫应答，血清学试验对诊断帮助不大。

（3）抗原检测：适合免疫功能低下者如艾滋病患者，血清阳性率为85%，尿为95%，也可用于脑脊液和支气管灌洗液的病原菌检测。急性弥漫性肺型患者有75%尿抗原检测阳性，而轻症肺型或慢性肺型抗原检测常阴性。抗原交叉反应见于芽生菌病，类球孢子菌病和青霉病。而抗原的水平常在成功治疗后转为阴性。

诊断要点

有流行区接触史，尤其是近期内有密切接触鸟粪、鸡粪史者，出现发热、咳嗽、贫血、肝脾大和全身浅表淋巴结肿大者要高度怀疑组织胞浆菌病。有细胞免疫缺陷，CD4⁺淋巴细胞<150×10⁶/L，应视为高危人群。确诊主要依靠病原学检查或病理学确认的细胞内孢子。

鉴别诊断

1、马尔尼菲青霉病

二者临床表现和组织病理酷似，且两流行区域重叠，真菌检查结果可最后明确诊断。

2、肺结核

肺组织胞浆菌病主要应与肺结核相鉴别。可以依靠患者病史、微生物学及（或）组织学检查进行鉴别。

3、播散型感染所致的肝脾大、全身淋巴结肿大、贫血等应与内脏利什曼病、淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、布鲁菌病等鉴别。

治疗

（一）治疗

组织胞浆菌病的有效治疗药物包括两性霉素B、脂质体两性霉素B、两性霉素B脂质复合物以及伊曲康唑。

两性霉素B是重度肺型或播散型组织胞浆菌病的首选治疗药物，口服伊曲康唑可在两性霉素B治疗获得有效反应后维持应用。口服伊曲康唑可作为轻中度组织胞浆菌病治疗的首选药物。伊曲康唑口服制剂包括胶囊和口服液两种剂型。胶囊吸收较差，应与食物一起服用以提高其消化吸收。在使用制酸剂、H2阻断药或质子泵抑制剂的患者，不建议使用胶囊，因这些制剂会降低其吸收。因此，应尽可能使用其口服液。氟康唑疗效不如伊曲康唑，非艾滋病的播散型组织胞浆菌病患者可予氟康唑800mg/d，诱导治疗12周后改400mg/d。新型唑类抗真菌药物伏立康唑和泊沙康唑体外对组织胞浆菌有抗菌活性，也成功治疗了一小部分患者，但由于资料有限，目前和氟康唑一起仅作为二线药物选用。未有研究证实棘白菌素类药物可以用于本病治疗。

1、急性肺组织胞浆菌病

（1）中重度及严重患者：脂质体两性霉素B3.0～5.0mg/（kg·d），静脉滴注1～2周，继用口服伊曲康唑200mg，每天3次，用3天后改200mg，每天2次，疗程12周。对于肾毒性风险低的患者，可用普通两性霉素B代替脂质体两性霉素B，剂量为0.7～1.0mg/（kg·d）。对于有肺部并发症患者，如低氧血症或呼吸窘迫，可在开始抗真菌治疗的1～2周予甲泼尼龙0.5～1.0mg/（kg·d）静脉滴注。

（2）轻到中度患者：通常不需要治疗。若症状持续超过1个月，给予口服伊曲康唑200mg，每天3次，用3天后改200mg，每天1～2次，疗程6～12周。

2、慢性空洞性肺组织胞浆菌病

口服伊曲康唑200mg，每天3次，用3天后改200mg，每天1～2次，疗程至少12个月。考虑到复发的危险性，建议疗程为18～24个月。

3、播散型组织胞浆菌病

所有有症状的播散型组织胞浆菌病患者都必须接受抗真菌治疗。对于轻到中度的急性播散型患者和绝大多数慢性进行性播散型患者给予口服伊曲康唑200mg，每天3次，用3天后改200mg，每天2次，疗程至少12个月。对于中重度及严重患者推荐脂质体两性霉素B3.0～5.0mg/（kg·d），静脉滴注1～2周，继用口服伊曲康唑200mg，每天3次，用3天后改200mg，每天2次，疗程至少12个月。对于肾毒性风险低的患者，可用普通两性霉素B代替脂质体两性霉素B，剂量为0.7～1.0mg/（kg·d）。

免疫抑制患者如果免疫抑制因素不能去除，应考虑终身每天口服伊曲康唑200mg治疗。免疫缺陷患者如出现中重度症状应给予两性霉素B每天0.7～1mg/kg治疗。对于多数患者都可在病情改善且能服用口服药后改为伊曲康唑治疗。如果单用两性霉素B治疗，总剂量应达35mg/kg。对于特殊人群，如接受干细胞和实体器官移植的患者、正在服用肾毒性药物以及先前出现过肾功能不全的患者，应考虑改用两性霉素B脂质体制剂。

中枢神经系统感染者，给予脂质体两性霉素B5.0mg/（kg·d），总剂量175mg/kg，静脉滴注4～6周，序贯口服伊曲康唑200mg，每天2～3次，疗程至少12个月或脑脊液异常包括组织胞浆菌抗原水平缓解。

4、免疫缺陷患者的预防性用药

在组织胞浆菌病年发生率>10例/100人艾滋病患者的流行区，如其CD4计数低于150/μl，应考虑伊曲康唑每天200mg预防性治疗。

（二）预后

急性肺组织胞浆菌病通常是自限性疾病，那些需要治疗的患者一般都对抗真菌药治疗反应良好。但慢性空洞性肺组织胞浆菌病的患者疗效通常不佳，最主要原因是患者原有肺部疾病基础差。播散型组织胞浆菌病，甚至是晚期。艾滋病患者，对于抗真菌治疗通常有较好的治疗反应。老年慢性进行性播散型组织胞浆菌病患者对于治疗的反应通常较慢，但一般也都有疗效。

日常护理

1、遵医嘱用药，勿擅自停用或增减药量。

2、防寒保暖，预防感冒。

3、注意个人卫生，做到饭前、便后洗手。

4、合理饮食，适当补充营养。

5、定期复查，不是随诊。

防治措施

本菌的菌丝型感染性较强，实验室工作应注意预防。初到流行区的人，由于机体免疫力差，应特别注意预防感染。鸟笼、鸡窝及蝙蝠类洞穴中常有本菌污染，应注意预防。