抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎属于自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）的一种，AE是以急性或亚急性脑炎症状为临床表现中枢神经系统自身免疫病的总称。目前认为是由于体内免疫紊乱而产生针对NMDAR的自身抗体所致。大约80％的抗NMDAR脑炎患者为女性，通常以急性或亚急性起病。约70%抗NMDAR脑炎患者起病前可存在头痛、发热等“感冒样”前驱症状。早期有异常的行为及自主神经功能障碍，口-舌-面肌运动障碍是最突出的表现。

流行病学

抗NMDAR脑炎确切的发生率还不清楚，但近年报道的患者数量迅速增长，尤其在AE中比例逐步上升。大约80％的抗NMDAR脑炎患者为女性，约60％的患者伴有肿瘤。本病多见于年轻女性，男性少见。59％患者伴有畸胎瘤，大部分位于卵巢，偶尔也可发生于纵隔、睾丸。本病的临床表现具有一定特征性，多数患者病前有发热、头痛及非特异性类病毒感染样症状。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

抗NMDAR脑炎是近年来才被逐渐认识的中枢神经系统自身免疫性疾病，病因和发病机制尚未完全阐明。病因（诱因）和危险因素有：

1、肿瘤

畸胎瘤是抗NMDAR脑炎比较明确的病因。其他与抗NMDAR脑炎相关的肿瘤有肺癌、乳腺癌等，但很少见。

2、病毒性脑炎

单纯疱疹性脑炎（HSE）可诱发抗NMDAR脑炎。这类患者往往表现为双相病程，首先为病毒性脑炎，在治疗好转后数周至数月出现症状加重或新的症状。此时患者脑脊液中并未检测到病毒，对抗病毒治疗反应不佳，但可出现抗NMDAR抗体，且免疫抑制治疗有效。

3、性别和基因等其他因素

统计发现约80％的抗NMDAR脑炎患者为女性，且西班牙裔白种人所占比例远高于非西班牙裔白种人，而存在肿瘤的抗NMDAR脑炎在亚洲人和黑人中更多见。

（二）发病机制

NMDAR是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸—谷氨酸受体。NMDAR主要表达于海马及皮质，参与学习与记忆等重要生理过程。NMDAR在调节神经元的存活、参与突触的信号传导及可塑性的形成等方面发挥重要作用。NMDAR的过度激活可导致兴奋性中毒的表现，可能为癫痫、痴呆、脑卒中的潜在发病机制；反之则可出现精神分裂症样症状。NMDAR包括连接甘氨酸的NR1及连接谷氨酸的NR2（A、B、C、D）亚单位。由于NR1在脑内的分布更为广泛，更符合抗NMDAR脑炎的临床损害的部位，实验研究也表明NR1为该疾病的致病亚单位。

目前认为中枢神经系统内出现抗NMDAR抗体既存在BBB通透性增加促使活化淋巴细胞及自身抗体进入中枢，也存在鞘内自身抗体合成。抗NMDAR抗体结合神经细胞膜NMDAR受体NR1的胞外段并与NMDAR交联、内吞转运至内体和溶酶体，这一过程导致NMDAR数量可逆性减少，从而干扰NMDAR功能发挥进而产生临床症状。

症状

1、通常以急性或亚急性起病。约70％抗NMDAR脑炎患者起病前可存在头痛、发热等“感冒样”前驱症状。前驱期后数天至数周内出现精神行为异常，包括焦虑、失眠、恐惧、妄想、躁狂以及偏执等；有时可表现为社交退缩及刻板行为。值得注意的是，有些患者在发病早期被认为是精神疾病而收治精神科治疗。但随后可出现近事记忆障碍、癫痫发作、运动障碍（以眼、口、面部、上肢为主要累及部位）意识水平下降及其他各种复杂的症状，均提示抗NMDAR脑炎的可能。

2、早期可出现语言不完整并快速进展，可出现从口语词汇及模仿语言的减少到完全缄默，而且这些症状不能完全归咎于皮质萎缩。由于精神症状及语言问题可能影响到记忆的评估，因此短期的记忆缺失可能被忽视。

此后患者可出现对应激的反应减少，或与阶段性激动或紧张相交替。在这一阶段，通常表现为异常的行为及自主神经功能障碍。口-舌-面肌运动障碍是最突出的表现。其他可能有肢体及躯干肌肉舞蹈样徐动、手足的不自主精细运动、肌强直、角弓反张、动眼危象等同时或交替出现。

3、自主神经损害的主要表现为高热、心动过速、唾液分泌过多、高血压、心动过缓、低血压、小便不连续、勃起功能障碍等；有的患者还可出现中枢性低通气。中枢性低通气和自主神经功能紊乱的出现也提示抗NMDAR脑炎。

并发症

1、应用环磷酰胺治疗时可出现恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠注射，恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。

2、对存在意识障碍的患者尤其需要注意预防和控制感染，主要是肺部感染和尿路感染，甚至可发生败血症。

实验室检查

1、脑脊液检查

大多数的患者脑脊液都有异常，包括脑脊液细胞增多、脑脊液蛋白正常或轻度升高，部分患者脑脊液中可见特异性寡克隆带。

2、自身抗体检测

患者脑脊液和（或）血清中检测出抗NMDAR抗体可确诊该病。目前临床实验室一般采用基于转染细胞免疫荧光法（CBA）检测自身抗体。脑脊液抗体检测的价值一般大于血清检测。如果仅有血清标本，建议血清检测抗体阳性后，需进一步将血清与大鼠脑片或原代海马神经元孵育，结果阳性方可诊断。

3、脑脊液和血清

如有条件，对怀疑自身免疫性脑炎的患者建议同时送检脑脊液和血清，可提高检测的敏感性和特异性。需要注意的是，部分抗NMDAR脑炎患者临床表现不典型，难以根据临床症状、体征及常规辅助检査做出诊断。这种情况下自身抗体阳性对于疾病诊断具有很大意义。

4、脑组织活检

在一些患者的脑组织活检中可见轻度血管周围淋巴细胞袖套形成以及小胶质细胞激活。

诊断要点

1、拟诊为抗NMDAR脑炎：必须同时满足以下3项标准可诊断。

（1）快速起病（病程＜3个月），临床表现具备下述6组主要症状中的至少4组。

①异常行为（精神症状）或认知功能障碍。

②语言功能障碍（连续的无法被打断的强制言语、言语减少、缄默）。

③癫痫发作。

④运动障碍、异动症或肌强直或异常姿势。

⑤意识水平下降。

⑥自主神经功能障碍或中枢性通气不足。

（2）至少有以下一项辅助检查的异常发现。

①异常EEG（局灶性或弥漫性慢波或节律失常、痫样放电或异常δ刷）。

②脑脊液细胞数增多或出现寡克隆带。

（3）可排除其他可能的病因。

如伴发畸胎瘤则只需满足6组主要症状中的至少3组即可诊断。

2、确诊抗NMDAR脑炎诊断标准

临床表现上出现前述6组症状中一组或多组；且抗NMDAR（GluN1亚基）IgG抗体阳性；排除其他可能病因即可诊断。

抗体检测应包括脑脊液，如仅有血清样本，血清检测抗体阳性后需再做验证检测方可认为自身抗体结果阳性。

鉴别诊断

1、病毒性脑炎

是与自身免疫性脑炎最重要的鉴别诊断。临床表现上，病毒性脑炎往往存在高热，以及头痛、呕吐、脑膜刺激征等颅内压增高及脑膜受累表现。但抗NMDAR脑炎也可出现上述症状，因此单从临床表现上两者难以区别。辅助检查上，单纯疱疹病毒性脑炎影像学检查可发现多见于一侧颞叶、岛叶、额叶的信号异常、肿胀甚至出血软化的表现，严重患者可出现血性脑脊液。但对于轻症患者可无上述异常表现。治疗上，病毒性脑炎一般对抗病毒治疗有效，而自身免疫性脑炎则抗病毒治疗无效。最可靠的鉴别诊断是脑脊液病毒核酸检测发现病原学证据。采集急性期和恢复期患者脑脊液检测抗病毒IgG抗体滴度，如前者滴度大于后者的4倍及以上有助于病毒性脑炎的诊断。

2、精神病及精神类药物反应

抗NMDAR脑炎通常以精神行为异常起病，约77％患者首次就诊于精神科，故需与精神病相鉴别。很多患者都使用过抗精神病药物，而当他们出现强直、自主神经功能紊乱、肌酶升高等症状时，可能被认为是镇静药物恶性综合征，如长期大剂量使用丙泊酚可出现横纹肌溶解、代谢性酸中毒、高钾血症、肾衰竭、肝大等输注综合征的表现。有很多抗NMDAR脑炎的患者需要输注异丙酚及氢化可的松，应注意鉴别这种综合征出现的原因。此外，某些药物可阻碍NMDAR的功能，如苯环己哌啶、MK801、氯胺酮等可导致同样的症状，包括精神行为异常，多巴胺能通路受损的相关表现以及自主神经功能障碍等。

3、其他免疫相关性脑炎

除了NMDAR，谷氨酸受体中离子型受体还包括海人藻酸受体（KAR）和α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体（AMPAR），这些受体均与离子通道偶联，形成受体通道复合物，从而介导快信号传递。尽管AMPAR与NMDAR功能相关，在突触重塑中都起到重要作用，但抗AMPAR（GluR/2）相关的边缘叶脑炎与抗NMDAR脑炎这两种自身免疫相关疾病的临床表型是不同的，抗AMPAR相关的边缘叶脑炎患者中约70％可伴有系统肿瘤，包括肺癌、乳腺癌及恶性胸腺瘤等，而且没有运动障碍、自主神经功能异常及通气不足的表现。此外，Rasmussen综合征临床表现为逐渐加重的局部性运动性癫痫发作，病程中逐渐发生偏瘫和进行性认知障碍，近年来认为Rasmussen综合征病因也与AMPA受体GluR3的抗体相关。由于该综合征可起病于少年及成人，也需加以鉴别。

4、其他疾病

抗NMDAR脑炎还需与中枢神经系统脱髓鞘疾病、风湿疾病神经系统累及、胶质瘤、神经梅毒、代谢性脑病、药物中毒、脑血管病、线粒体病等鉴别。

治疗

（一）治疗

抗NMDAR脑炎是一种可治性疾病。抗NMDAR脑炎的治疗需着重免疫治疗及原发肿瘤的早期诊治。大多数患者可予大剂量激素冲击治疗、丙种球蛋白及血浆置换作为一线免疫治疗。在对一线治疗不敏感的患者或未发现原发肿瘤的患者，可考虑二线的免疫治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺及其他免疫抑制剂等）。目前认为早期治疗更有效。

1、免疫药物治疗

（1）糖皮质激素

糖皮质激素治疗，短期内能促进抗NMDAR脑炎急性期患者神经功能恢复，延长糖皮质激素用药对预防抗NMDAR脑炎的神经功能障碍加重或复发有一定作用。大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速病情缓解。须注意避免激素的副作用。

（2）血浆置换（PE）

部分重症抗NMDAR脑炎患者对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应差，用PE疗法治疗可能有效，对自身抗体阳性患者均有一定疗效，特别是早期应用。

（3）静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）

对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIG治疗。

目前认为上述治疗方案均对抗NMDAR脑炎治疗有效，一般采取序贯使用一线治疗中的一种方案或合用两种方案，如果一线治疗无效则换用二线治疗。

（4）环磷酰胺

小样本临床试验表明，环磷酰胺对减少抗NMDAR脑炎复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效，用于其他治疗无效者。

需监测血常规、尿常规，白细胞减少及时减量或停用，治疗前后嘱患者多饮水。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠注射，恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。

利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，少量临床试验结果显示B细胞消减治疗对抗NMDAR脑炎有疗效。该方案为非适应证范围应用，应严格评估与预防风险后谨慎在有条件监测的三甲医院相关专科中使用。注意事项:为预防静滴时副反应，治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松龙；利妥昔单抗静滴速度要慢，并进行监测。大部分患者治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月，可根据CDl9/CD20阳性细胞或CD27⁺记忆细胞监测B淋巴细胞，若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗。

2、相关肿瘤的筛查与治疗

伴发肿瘤的排查及治疗也是自身免疫性脑炎诊疗的重要部分。确诊自身免疫性脑炎后需尽快进行有重点的肿瘤筛查，尤其是年轻女性患者。筛查手段包括B超、增强CT、MRI等。一旦发现畸胎瘤或其他可能激发抗NMDAR脑炎的肿瘤需尽快创造条件进行肿瘤的治疗。

3、感染预防与控制

对存在意识障碍的患者尤其需要注意预防和控制感染主要是肺部感染和尿路感染，甚至可发生败血症。

4、对症支持治疗

（1）基本生命体征监测与维持

严重患者可出现意识障碍、自主神经功能紊乱而需要重症监护。同时，抗NMDAR脑炎可累及自主神经系统，患者可出现中枢性通气不足，也可出现呼吸、血压、心率、体温的异常升高、降低或波动，因此需要严密监测患者生命体征，维持患者生命体征平稳。

（2）癫痫及运动障碍控制

一般根据发作类型选择抗癫痫药物。运动障碍可使用相应的药物治疗，但需注意避免使用美金刚、苯环己哌啶、MK801、氯胺酮等阻碍NMDAR功能的药物。

（3）精神症状控制

在疾病初期和恢复期患者可出现相当显著的精神行为异常，可以使用抗精神药或镇静剂，但需避免使用明显影响血压、心率一类药物（如丙泊酚、右美托咪定等），必要时使用保护性约束。

5、康复训练与随访

抗NMDAR脑炎的治疗周期往往较长。患者出院时可仍存在近事记忆障碍、精神行为异常、癫痫等情况，需要进行康复训练及随访调整药物。同时，对于未发现肿瘤的患者需定期监测相应肿瘤的发生，可以每六个月随访，连续随访25年。

（二）预后

约75％的NMDAR抗体患者可恢复或伴有轻度的后遗症，其他患者则遗留严重的功能障碍或死亡。自发的神经系统改善还未见报道。在20％～25％的患者中会出现病情反复，可间隔数月至数年，期间通常可完全恢复。在治疗中断或减量时，病情有可能加重。复发的危险因素包括男性、非合并肿瘤、治疗不彻底。

日常护理

1、防止压疮和深静脉血栓。

2、口咽部护理即防止误吸和自我咬伤。

3、应用环磷酰胺治疗前后嘱患者多饮水。

4、感染预防与控制。

5、对长期昏迷或进食障碍患者使用鼻饲或静脉营养支持。

6、基本生命体征监测与维持：严重患者可出现意识障碍、自主神经功能紊乱而需要重症监护。同时，抗NMDAR脑炎可累及自主神经系统，患者可出现中枢性通气不足，也可出现呼吸、血压、心率、体温的异常升高、降低或波动，因此需要严密监测患者生命体征，维持患者生命体征平稳。

防治措施