肺淋巴管肌瘤病（又称肺淋巴管平滑肌瘤病，lymphangioleio-yomatosis，LAM病）是一种主要发生于育龄期女性的罕见的肺部疾病，以慢性进展的双肺弥漫性囊性病变为特征，其病理基础是异常增生的平滑肌样细胞和肺部囊性病变。LAM病的平均诊断年龄在40岁左右，早期症状轻微，表现为活动后呼吸困难，病程中可反复发生气胸和乳糜胸，常合并肾脏血管肌脂瘤等肺外表现，随着疾病的进展，肺功能进行性恶化，后期发展到呼吸衰竭，目前缺乏有效的药物治疗方法，有适应证的患者需要接受肺移植治疗。

流行病学

结节性硬化症女性患者肺部筛查时，26%～39%可发现LAM病变，而临床诊断的病例远远低于这些数据。另一方面，有些TSC-LAM患者的临床表现不典型，如果不仔细检查，也会被误诊为S-LAM。全球LAM病的发病率没有准确数据，据推测，S-LAM在成年女性的发病率约为1/400000。虽然全球TSC患者数超过100万例，由于TSC-LAM的呼吸症状通常轻微，大量的TSC-LAM未被诊断。各国病友组织登记的病例总数约2000例，我国文献报道和注册登记的病例数不到200例。在已报道的LAM病患者中，S-LAM占大多数。所有的LAM病均发生于女性，而且以育龄期女性为主。文献中仅有数例男性LAM病的病例报道，诊断男性LAM病定要十分慎重。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

LAM病可分为两类：散发的LAM病（S-LAM）和合并结节性硬化症（TSC）的LAM病（TSC-LAM）。两者在临床上有很多相似之处，但后者有TSC的多系统表现，如神经精神系统和皮肤病变。TSC是一种常染色体显性遗传性疾病，基因突变发生在TSC1（位于染色体9q34）或TSC2（16p13）。

（二）发病机制

1、LAM病的发病机制研究在近年来有不少重要进展，其中最引人注目的是TSC2和（或）TSCl基因突变。与LAM病密切相关的遗传性疾病TSC患者发生TSCl/TSC2基因突变，在S-LAM，主要发生病变部位组织的TSC2突变，因此LAM病和TSC具有相似的发病机制。两种疾病的差别之处在于：LAM病患者发生的是体细胞突变，突变仅见于病变组织和细胞；TSC则是遗传性疾病，全身各器官均有影响。相似的发病机制可以解释两种疾病在临床上有不少相似之处，而TSC女性患者也常发生LAM病特征的肺部受累。TSCl和TSC2蛋白在体内以复合体的方式对西罗莫司靶蛋白（mTOR）起抑制作用，当TSCl/TSC2因基因突变发生功能缺陷时，mTORC1过度活化，导致细胞过度增生。LAM病患者在病理上以具有平滑肌细胞特征的肿瘤细胞（LAM细胞）为特征，目前认为其发生主要与TSCl/TSC2功能缺陷所导致的mTOR过度活化有关。

2、LAM病的多系统受累与LAM细胞的转移特征有关，在LAM病患者的血液、胸腔积液和尿液中均可检测到LAM细胞，在接受肺移植治疗的LAM病患者，移植肺有可能发生新的LAM病病变。

3、LAM病的病因不明。几乎所有的LAM病患者均为女性，推测雌激素在其发生过程中起作用，但目前的研究还不能很好地解释这一现象。抗雌激素的治疗策略对LAM病患者也没有确切的作用。

症状

1、LAM病是一种罕见疾病，但临床症状都是很常见的，漏诊和误诊情况常见，因此在日常工作中需要提高诊断意识。常见的呼吸系统症状包括呼吸困难、自发性气胸、乳糜胸、咯血和胸痛等。LAM病发生于女性患者，平均诊断年龄在35～40岁。通常起病隐匿，在临床出现症状前可能已经有活动耐力差等表现随疾病发展呼吸困难逐渐明显并进行性加重。气胸和乳糜胸常为LAM病的首发症状，并可反复发生。在整个病程中，约有60%～70%的患者会出现气胸，30%的患者会出现乳糜胸。LAM病可有肺外受累，可出现腹胀和腹痛等症状。腹部和盆腔CT检査可发现淋巴结肿大、腹膜后淋巴管平滑肌瘤、肾血管肌脂瘤。部分患者可出现乳糜腹腔积液。S-LAM和TSC-LAM在临床特征上有相似之处，但各自有自己的表型特点。胸腔积液和肾血管肌脂瘤在S-LAM和TSC-LAM的发生率上有很大差异。胸腔积液在S-LAM和TSC-LAM的发生率分别为23.5%和3.9%，而肾血管肌脂瘤在S-LAM和TSC-LAM的发生率分别为29.1%和88.2%。合并TSC的患者，还可以出现TSC的一些临床特征，如神经系统改变（癫痫、神经发育迟缓和自闭）、皮肤改变（面部血管纤维瘤、皮肤鲨革斑、色素脱色和甲周纤维瘤）

2、LAM病患者通常没有特殊体征。少见的体征包括：肺部干湿啰音、气胸、胸腔积液、心包积液、腹腔积液、淋巴水肿等。如果在TSC的基础上发生，还有TSC的症状和体征。

并发症

LAM病最常见的并发症包括气胸、乳糜胸和肾血管肌脂瘤。由于LAM患者的气胸很容易复发，在第一次发生气胸时就应考虑胸膜粘连术。乳糜胸如果有手术治疗的指征，需在术前评估患者的淋巴循环系统、明确渗漏部位，再采取相应的治疗，以避免盲目的胸导管结扎术。血管肌脂瘤直径如果﹥4cm，应考虑栓塞或手术治疗。

实验室检查

对外周血血管内皮生长因子D（VEGF-D）水平和循环血LAM细胞的检测，具有潜在的临床应用价值。

诊断要点

在临床工作中，如果一位女性患者，特别是育龄期女性，发生自发性气胸或乳糜胸（两者可以反复发生），或者在年轻女性出现慢性进展的呼吸困难或低氧血症，需要考虑到LAM病的可能。特别是气胸或乳糜胸与双肺弥漫性囊性病变在女性患者同时出现时，需要高度怀疑LAM病。欧洲呼吸病学会2010年的LAM病诊断和治疗指南对LAM病提出了一个诊断标准。

1、确诊LAM

（1）具有特征性或符合性的肺HRCT表现，肺活检符合LAM病病理标准。

（2）具有特征性的肺HRCT表现，同时具有以下任何一项：肾血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜积液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴结受累或结节性硬化症。

2、拟诊LAM

（1）具有特征性的肺HRCT表现和符合LAM病的临床病史。

（2）具有符合性的肺HRCT表现，同时具有以下任何一项：肾血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜积液。

3、疑诊LAM

仅具有特征性或符合性的肺HRCT表现，而缺乏其他证据。

不难看出，肺HRCT对LAM病的诊断具有重要意义。在各种弥漫性肺疾病中，肺HRCT对LAM病具有较高的诊断价值。典型的肺部LAM病表现为双肺弥漫的薄壁囊状病变。ERS指南所指的特征性的肺HRCT指的是双肺有多个（>10个）薄壁含气囊腔，肺容量正常或增加，同时没有明显的其他肺部病变，如间质性肺炎。而符合性的肺HRCT指的是双肺仅有少量（2～9个）薄壁含气囊腔。需要注意的是ERS关于特征性和符合性改变的描述特异性不够强，能够引起肺部多发囊性改变的疾病是相当多的，需要细心鉴别。肾血管肌脂瘤的诊断可通过典型的影像学诊断或通过病理诊断。淋巴管平滑肌瘤和淋巴结受累的诊断需要病理学证据。结节性硬化症可以是临床确诊的或拟诊病例。符合LAM病的临床病史主要指病程中有气胸，尤其是反复发生的气胸和（或）符合LAM病的肺功能改变。

鉴别诊断

1、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）

LAM病的主要鉴别诊断之一。PLCH的特点：①男性吸烟者更多一些。而几乎所有的LAM病患者为女性（男性患者的LAM病诊断需要极其谨慎）。②15%的PLCH可以合并骨骼囊性损害和尿崩症等多系统表现。③PLCH肺部病变的分布和形态与LAM病有不同。PLCH主要分布于中上肺野，囊大小不规则，合并结节影。LAM病则全肺分布，囊性病变通常比较均匀，不伴有结节影。需要注意的是LAM病患者的影像学改变也是多样的，所有弥漫性肺部囊性改变的女性患者均需要把LAM病列为鉴别诊断。

2、其他呼吸困难疾病

从症状上看，常被误诊的疾病是哮喘。LAM病患者常发生于年轻女性，以呼吸困难为主要症状，常规的胸片可以显示肺气肿征象，难以显示囊状改变。肺功能可以显示阻塞性通气功能障碍，部分还有气流舒张试验阳性。这些情况，很容易诊断为哮喘。其他还有多种呼吸疾病，如特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病等，均是比较常见的鉴别诊断。

3、肺部囊性病变

典型的LAM病影像改变具有诊断意义。有不少肺部疾病以囊状改变为特征，需要鉴别。除了前面提到的PLCH，还有临床常见的疾病，如特发性肺间质纤维化（蜂窝肺）、风湿病合并肺病变（干燥综合征、硬皮病等）、外源性过敏性肺泡炎、石棉肺等。气道疾病也常出现囊状改变，如肺气肿和支气管扩张症。还有些少见疾病可以出现类似LAM病的肺部表现，如Birt-Hogg-Dube综合征、滤泡性细支气管炎、轻链沉积病、转移瘤（子宫内膜细胞肉瘤、滑膜细胞肉瘤、平滑肌肉瘤）和囊性肺纤维化等。

4、其他疾病

有气胸、胸腔积液等并发症表现时，需考虑到相应的鉴别诊断。

5、肾脏肿瘤

LAM病或TSC患者常出现的肾血管肌脂瘤为良性肿瘤。但由于LAM病和TSC很少见，而肾脏出现占位性病变时恶性肿瘤的比例更高，需要呼吸科医生，特别是泌尿外科医生对这一点特别留意。女性肾脏肿瘤患者，需要把LAM病和TSC列为鉴别诊断，以避免不必要的全肾切除。

治疗

（一）治疗

1、一般建议

和其他慢性肺部疾病一样，LAM病患者应该尽可能保持正常的工作生活，饮食保持均衡营养，保持正常体重，避免吸烟。注射流感疫苗和肺炎疫苗有助于减少肺部感染的发生。

2、呼吸困难的治疗

LAM病患者在疾病的进展过程中呼吸困难症状也会逐渐加重。有一部分患者对支气管扩张剂有治疗反应，应推荐使用。如果出现明显的低氧血症，应给予氧疗。

3、抗雌激素治疗

长期以来，抗雌激素治疗被用于LAM病的治疗，但并没有确切的有效证据。目前抗雌激素治疗不列为常规治疗，仅在肺功能下降速度显著增加时试用肌内注射黄体酮是目前唯一推荐可以试用的治疗方法。另外，对于LAM病患者，应建议避免使用含有雌激素的药物和食物。有些患者在妊娠期呼吸困难加重，肺部并发症增加，因此建议LAM病患者避免妊娠。但是否妊娠需要结合患者本人的意愿和病情作出个体化的建议。

4、肺移植

随着我国肺移植工作的日趋成熟，肺移植成为重症LAM病的一个治疗选择。欧洲报道的1年和3年移植后生存率分别为79%和73%；法国报道的5年和10年生存率分别为64.7%和52.4%。个别患者的移植后肺脏可出现新的LAM病变。由于肺移植后LAM病复发罕见，且常无症状，不需要常规监测是否有LAM病复发。

5、西罗莫司

目前还没有用于LAM病治疗的适应证，Ⅲ期临床试验MILES已在2010年结束，结果将很快公布。已有不少LAM患者在非适应证下试用西罗莫司。由于西罗莫司能够特异性地抑制mTOR活性，被推测对于LAM病和TSC有潜在治疗价值。先前报道的一项研究显示，西罗莫司在有效缩小血管肌脂瘤的瘤体体积的同时，对肺功能有稳定和改善作用。另外一个西罗莫司的类似化合物RAD001，同样也是mTOR活性抑制剂，目前在LAM病和TSC中的临床研究也在进行之中。

（二）预后

LAM病呈慢性病程，即使病变程度严重的患者，静息或氧疗状态下患者可无明显的呼吸困难表现。LAM病的平均诊断年龄在40岁左右，肺功能指标第一秒用力呼出气量（FEV1）的平均下降速度为75～118m/年。约10%的患者接受肺移植手术。从出现症状开始计算，10年生存率为80%～90%，从肺活检确诊日期开始计算，10年生存率约为70%。死亡率约5.5%。正在研究的新的实验性治疗方案如果证明有效，将有可能进一步改善患者的预后。

日常护理

1、心理护理

患者家属应加强与患者的沟通，在与患者沟通过程中应表现出富有爱心、保持热情、耐心、细心倾听患者的主诉或困惑，尽自己所能帮助患者解决实际问题，减轻患者对疾病未知的焦虑、恐惧心理。家属多陪伴患者，使其树立战胜疾病的信心，促进疾病早日康复。

2、用药护理

患者一定要谨遵医嘱用药，按时按量服用药物，不可自行增减药量，以免造成不良后果。

3、饮食护理

患者宜吃清淡容易吸收的食物。适量吃猪血、荔枝、冬瓜等食物，忌吃洋葱、浓茶、咖啡等刺激性食物。

4、生活管理

患者应避免剧烈运动，日常生活中多做呼吸功能训练，患者闭口经鼻缓慢吸气、憋气，缩口呼气5s，切忌不可用力呼气，训练吸气时腹肌放松，呼气时腹肌收缩。

5、复诊须知

谨遵医嘱按时复诊，根据医生安排复查心电图、呼吸功能、血氧饱和度等检查。

防治措施