常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominantholycynickidneydisease，ADPKD）曾被称为成人型多囊性肾脏病，是最常见的多囊肾病，具有遗传异质性。主要表现为肾脏囊肿的发生、增多和增大，同时多系统受累，常见如肝囊肿和（或）其他器官如胰腺、卵巢囊肿、结肠憩室、动脉瘤及心脏瓣膜异常等，因此也是一种系统性疾病。本病在严重程度、进展至终末期肾病的时间及肾外表现等方面的个体差异很大，甚至体现在同一家系中。

流行病学

全球发病率1/1000～1/400不等，患病人数达400万～600万，国内约有150万患者。它在血液透析病因中占7%～10%。男女罹患机会无明显差异。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

PKD1和PKD2两个基因突变可致ADPKD，其中PKD1基因位于16对染色体，占ADPKD患者的85%，PKD2基因位于4对染色体，约占患者中的15%。具有PKD2基因的患者其肾功能损害进展稍慢，同时具有两者突变的患者其临床过程更加严重。约40%的患者没有明确的家族遗传史，提示异常基因可能有一个较高的自发突变率，或者其表达受环境或其他流行因素影响较多。

（二）发病机制

PKD1和PKD2的表达产物分别称为多囊蛋白1（PC1）和多囊蛋白2（PC2）。通过对2个主要致病基因的克隆测序和表达研究，发现其发病机制非常复杂，尚未有全面、确切的学说解释。近来的观点有：

1、分子学机制

1996年，Qian等提出体细胞等位基因突变学说，即“二次打击”学说，认为患者从双亲的一方遗传了含有突变PKD1或PKD2的基因，从正常的另一方遗传了野生型基因，这种先天存在的突变PKD1或PKD2基因影响到所有细胞，但在出生后的少数细胞的正常等位基因又在感染、中毒等外界因素作用下发生体突变，双重突变导致细胞正常功能丧失，且后一次“打击”触发囊肿形成并决定其发生时间和部位。这一学说很好地解释ADPKD囊肿局灶性分布的特性以及同一家系不同个体表型的多样性。

2、初级纤毛和肾囊肿

初级纤毛是含有微管的细胞器，分布于肾脏组织中除了间皮细胞以外的所有细胞表面，伸入管腔，与尿液直接接触，但不推动尿液的流动。kif3a基因敲除小鼠纤毛缺失可导致多囊肾病。目前已经证实多种囊肿相关蛋白如PC1、PC2、纤维囊蛋白、囊肿素等均位于肾脏上皮细胞初级纤毛中。初级纤毛的主要功能是机械感受器，尿流对纤毛的机械刺激可以通过多囊蛋白复合物引起细胞内钙的增加，钙作为第二信使，传递并推进下游的分子活动。这一作用依赖于纤毛结构和功能的完整。多囊肾病患者虽然初级纤毛结构无异，但其功能的异常可能是囊肿形成的共同通路。

3、PC1和PC2协同作用

PC1和PC2通过细胞内的羧基端螺旋区相互连接，PC1相当于感受器，感受外界环境的变化。PC2则为电压依赖型钙钠通道。激活PC1可以活化PC2，使钙从内浆网释放到细胞质中，同时胞外的钙也通过细胞膜上的PC2进入到细胞内，使细胞质中钙浓度明显上升，从而启动下游的各项反应。

4、囊肿上皮细胞的增殖、凋亡异常及去分化

在囊肿的形成和扩大的过程中，囊肿上皮细胞出现异常的增殖和凋亡。并比正常细胞分化差，丧失正常的极性。引起这一变化的可能机制包括：

（1）PC1可以激活JAK-STAT通路，上调P21，阻断细胞周期，这一过程同样需要PC2作为重要的辅因子，PC1或PC2的突变可导致细胞生长的失调、凋亡增加。

（2）初级纤毛除了作为机械和化学感受器，还参与了细胞分裂。多种囊肿疾病相关蛋白都分布在纤毛的基体和中心粒上，而纤毛的基体和中心粒在细胞周期调控中发挥了重要作用。

（3）多种生长因子的过度表达和受体异常定位于管腔侧胞膜也似乎与促进细胞增生和囊肿生长有关。

（4）PC1的羧基末端还和TSC2的基因产物tuberin相互作用，tuberin可以灭活丝/苏氨酸激酶mTOR（西罗莫司作用靶点），正常情况下PC1可以通过tuberin抑制mTOR的活性。而PC1的突变使ADPKD囊肿细胞mTOR活性异常增高，引起小管上皮细胞异常增殖、去分化，最后导致囊肿形成。

5、囊肿内液体分泌异常

ADPKD的囊肿可以来源于肾单位的任何部分，但主要来源于集合管。正常的集合管主细胞重吸收NaCl。而囊肿上皮细胞则完全不同于主细胞。如果把钠钾泵抑制药毒毛花苷加到囊肿的内侧，对囊肿的增大无抑制作用，但如果加到囊肿的外侧面，则可以抑制囊肿的增生，提示囊肿的增大依赖于基底外侧面的钠钾泵。经NKCC2转运子进入细胞的氯离子主要通过囊肿上皮细胞游离面的氯通道分泌至囊腔，目前认为主要是cAMP依赖的氯离子通道——囊性纤维化跨膜受体。强大的氯离子分泌所产生的管胶内负电荷，导致钠离子通过细胞被动进入囊腔。而管腔侧上皮性钠通道则由于囊性纤维化跨膜受体的表达受到抑制，使钠离子重吸收减少。而NaCl的分泌又渗透性地促使水分的排泌。因此，和正常的主细胞相反，ADPKD的NaCl和水分是通过上皮细胞分泌至囊肿腔内。其中血管加压素和cAMP可以刺激液体的分泌，明显增加囊肿的体积。

6、肾脏cAMP含量异常增高，促进囊肿的增生扩大

囊肿壁上皮细胞的增殖和液体分泌是囊肿形成并不断扩大的两个必要元素。cAMP不仅可以刺激液体的分泌，而且在细胞增殖的过程中也起了关键的作用。在正常人类和小鼠上皮细胞中，cAMP在Raf-1水平抑制Ras/Raf-1/MEK/ERK通路，从而减少细胞的增殖。然而，无论在ADPKD，还是ARPKD，cAMP都可以刺激B-Raf，激活MEK/ERK通路，促进细胞增生。体外研究发现降低细胞内的钙浓度可以使cAMP从抑制增殖转变成促进增殖的表型。PC1和（或）PC2的突变，可以降低细胞内钙浓度，激活cAMP促细胞增殖的反应。

综上所述，其分子和病理生理机制可概括为PKD基因遭受不良环境因素的“二次打击”，导致多囊蛋白结构和功能改变。纤毛结构和功能的异常导致细胞-细胞和细胞-基质之间的相互作用异常，细胞内钙平衡失调，cAMP含量增加，引起细胞周期调控异常，上皮细胞增殖去分化，细胞极性改变并不断分泌液体，形成囊肿且进行性增大。

症状

1、肾脏表现

（1）腹块

肾脏增大到一定程度时可被扪及，触诊肾脏质地较紧密，表面可呈结节状，合并感染时伴压痛。

（2）腰、腹痛

比较常见，见于60%的患者，主要位于腰背部或胁腹部，可为持续性或间隙性发作，程度较轻，性质可为钝痛、胀痛、刀割样或针刺样痛，如突然出现剧痛或疼痛加剧需考虑是否有囊肿破裂、尿路梗阻或合并感染等可能。

（3）尿常规异常

主要表现为血尿或蛋白尿，为较早出现的症状之一，30%～50%患者有镜下或肉眼血尿，肾脏增大及高血压患者更常见。蛋白尿多为轻度（﹤1g/24h）并呈持续性。如果出现大量蛋白尿往往提示合并其他肾小球疾病。同时出现蛋白尿和微量白蛋白尿是ADPKD发生肾衰竭的独立危险因素。出现尿路感染时，尿中可出现白细胞甚至脓细胞。

（4）高血压

非常常见且发生较早，30%的儿童和60%成人患者在病程中出现高血压，大都先于肾功能减退，和肾脏增大、囊肿扩大的程度相关，并对以后的肾损害进展起促进作用。

（5）肾脏浓缩功能减退

表现为多尿及夜尿，但程度较轻。在较早期即可表现。晚期可出现失盐性肾炎表现。肾脏的稀释及酸化功能一般无障碍。

（6）肾功能损害

约50%患者出现肾衰竭。随着年龄增长，发生率增高。

2、肾外表现

（1）囊性表现

ADPKD为系统性疾病，除肾脏外，尚可累及其他器官。其中肝脏囊肿最为常见，约占总数的40%～60%左右，极少发生在青春期前，合并概率随年龄增长而上升，60岁以后，约73%的患者合并肝囊肿，囊肿的数目和大小也渐增加，但肝功能损害及门脉高压者罕见。女性易受累，妊娠后肝囊肿的数量及大小均增加。少数患者可出现腹痛及呼吸困难等巨型肝大症状。偶有肝囊肿感染。胰腺囊肿的发生率约10%。5%患者有脾囊肿、甲状腺、卵巢、附睾等囊肿发生。精囊囊肿是引起男性不育的潜在原因。

（2）非囊性表现

①动脉瘤。如腹主动脉瘤或胸主动脉瘤等。国外资料提示4%～11.7%的患者伴颅内动脉瘤，常具有家族史，有些可以蛛网膜下腔出血起病。

②心血管系统见二尖瓣脱垂、二尖瓣反流、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣反流等心瓣膜病变。26%患者合并二尖瓣脱垂，部分可出现黏液瘤变性。另外在血压正常患者中左心室肥厚也较常见。

③食管裂孔疝、肠道憩室、腹股沟疝等。

④由于囊内促红细胞生成素生成异常增加，可出现红细胞增多症，或表现在终末期ADPKD患者贫血程度比其他原因所致终末期肾衰竭患者要轻。

并发症

尿路感染最常见，大多为下尿路感染，也可出现肾盂肾炎、囊肿感染等。其他并发症有尿路结石、梗阻、动脉瘤破裂出血，特别是颅内动脉瘤破裂占ADPKD患者死亡的4%～7%。极少数情况下可出现囊肿癌变。

实验室检查

尿异常及肾功能异常：蛋白尿、血尿及白细胞尿。一般蛋白尿定量多﹤1g/d。肾功能不全后期尿酸排泌下降，出现高尿酸血症。

诊断要点

早期肾囊肿很小，无临床表现时，诊断较难。影像学检查发现双侧肾皮、髓质布满大小不等的囊肿，结合上述临床表现和家族史等可明确诊断。对于肾外表现不明显、家族史不明确、患者只有单侧肾囊肿或囊肿数目较少时，应随访影像学检查，包括超声波、CT及磁共振等，若发现囊肿增大、数量增多及对侧肾脏累及即可诊断。

鉴别诊断

1、常染色体隐性遗传多囊肾病

一般发病较早，多在婴幼儿期发病，合并先天性肝纤维化，导致门脉高压、胆道发育不全等。发生于成人时，临床上常与ADPKD很难鉴别，可行肝超声、肝活体组织检查鉴别，突变基因检测可确定鉴别。

2、髓质囊性肾病

常染色体显性遗传，发病率较低。多于成年起病，肾囊肿仅限于髓质，肾体积缩小。B超、CT检查有助于诊断。

3、结节性硬化

常染色体显性遗传，除双肾和肝囊肿外，还可出现皮肤及中枢神经系统的损害，如血管平滑肌脂肪瘤、恶性上皮血管平滑肌脂肪瘤、面部血管纤维瘤和色素减退斑等。临床主要表现为惊厥、反应迟钝，可与ADPKD鉴别。

4、多发性血管母细胞瘤

常染色体显性遗传，双肾多发囊肿，常伴肾实体瘤（如肾细胞癌、嗜铬细胞瘤等）、视神经和中枢神经瘤，可与ADPKD鉴别。

5、Ⅰ型口-面-指综合征

这是常见的x连锁显性疾病。男性不能存活，女性患者肾表现与ADPKD很难区分，但肾外表现可供鉴别。Ⅰ型口-面-指综合征患者有口腔异常：舌带增宽、舌裂、腭裂、唇裂、牙齿排列紊乱，面部异常如鼻根部增宽，鼻窦、颧骨发育不良和手指异常。

6、多囊性肾发育不良

是婴儿最常见的肾囊肿性疾病。双侧病变婴儿不能存活，存活者多为单侧病变。与ADPKD的鉴别通常较易，发育不良的一侧肾布满囊肿，无泌尿功能，对侧肾无囊肿，常代偿性肥大或因输尿管梗阻而出现肾盂积水。

7、多房性单纯性肾囊肿

成人多见，男性多于女性，无家族史，病变多累及单侧皮质，也可见于双侧，囊内出血、高血压罕见，无肝囊肿、颅内小动脉瘤。

治疗

（一）治疗

目前主要为对症处理，以缓解症状、预防和处理并发症为主。针对囊肿本身尚无明确的治疗方法。

1、一般处理

剧烈运动可造成肾囊肿破裂而致肾损害，应尽量避免。有浓缩功能障碍者要保证充分的水的摄入。避免使用咖啡因、茶碱等会增加cAMP产生的物质。腰、腹痛为常见表现，原因为肿大囊肿牵张、囊内出血、结石甚至肾脏恶性肿瘤等需根据原因区别对待。措施包括卧床休息、镇痛剂甚至手术处理，如囊肿穿刺引流、减压术及肾脏切除等。尿路感染、肾结石、梗阻需积极处理。对于明确有颅内或其他动脉瘤患者，需密切随访，较大的动脉瘤应考虑手术切除，以防止破裂出血。肾切除一般不予考虑，除非出现不能耐受的疼痛、不能控制的尿感或囊肿感染、巨大肾脏所致的严重压迫症状、反复血尿、严重肾结石、恶性肿瘤可能等。

2、降压治疗

高血压在ADPKD中非常常见，并且会加重肾功能的进展，必须严格控制。首选药物为转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB），效果显著。目前已经明确ACEI和ARB可以改善多囊肾患者蛋白尿和左心室肥厚（LVH），而对肾功能进展的作用尚未得出阳性结论。钙拮抗药的效果也较明显，可考虑选用。利尿药虽然对控制高血压有益，但利尿药容易引起容量不足并可能会加速ADPKD囊肿的生长，应尽量避免使用。对于难治性高血压可适当加用α受体阻断药。

3、实验性治疗方法

随着对ADPKD病理机制的深入了解，提出了一些新的治疗方法希望能延缓或终止ADPKD疾病的进展。这些实验性治疗方法包括血管加压素V2受体（VPV2R）拮抗药、生长抑素类似物、mTOR抑制药、他汀类药物、PPAR-γ激动药等。这些药物在动物实验中取得了一定的效果，但是临床研究尚未得到满意的结果。生长抑素类似物奥曲肽在小规模的临床实验中虽然可以阻止囊肿的扩大，但是对GFR的下降没有明显改善。另外两个较大规模的、多中心RCT研究发现mTOR抑制药无论是西罗莫司还是依维莫司都无法延缓ADPKD患者肾功能的进展，虽然依维莫司可以延缓肾脏体积的增大。目前，正在进行一些大规模的临床实验，探讨ACEI和ARB、VPV2R拮抗药、他汀类等药物能否延缓ADPKD患者肾脏病变的进展。

（二）预后

与患者年龄、起病年龄、高血压的控制情况、是否反复发作尿路感染、血尿等有关。男性、血压控制差、起病年龄早、PKD1突变的患者肾脏病变进展最快。家族成员中有60岁进展到ESRD的高度提示是PKD1突变（阳性预测值100%，敏感性75%），而70岁后进展到ESRD的提示PKD2突变（阳性预测值95%，敏感性75%）。有血管瘤的患者约5%死于颅内出血。

日常护理

1、心理护理

多囊肾属先天性疾病，平时无任何症状，病人会产生轻视心理，合并感染、结石、出血时可加重对肾功能的损害，病人又易产生悲观情绪。护理人员应讲解疾病的相关知识，使病人及其家属能够正确对待该疾病，从而主动配合治疗和护理。

2、监视肾功能

多囊肾压迫肾实质易导致肾功能的损害，一旦肾脏失代偿即可出现肾功能衰竭，注意观察每日尿量、尿比重的变化，了解面部颜色及浮肿情况，尽可能早诊断、早治疗使病情延缓。

3、穿刺术的护理

（1）术前护理

①讲解穿刺术相关知识，消除病人紧张、恐惧心理，使其精神放松，提高手术耐受性。

②积极完善术前相关检查，如血常规、出、凝血时间、肝肾功能等，注意肾功能情况，有无心、肺及其他疾患的存在。

③注意保暖，防止受凉。必要时给予抗生素以预防感染。

（2）术后护理

①心理支持：帮助其了解术后可能存在的相关问题，以减轻病人对未知的恐惧，从而能安心休养。

②病情观察：观察生命体征的变化，小便颜色的改变，注意是否存在一过性血尿等并发症的发生，如有异常，及时处理。穿刺后三天，复查B超，观察穿刺后近期效果，同时定期复查B超，了解有否远期复发的可能。

③药物的应用及观察：可给予补液、抗感染、止血治疗，观察药物不良反应，有无副作用。注意保护肾功能。

④局部护理：保持穿刺点及周围皮肤清洁干燥，有无红、肿、热、痛，勿感染。

⑤饮食指导：术后可给予清淡、营养丰富、易消化饮食，注意保持大便通畅，多食蔬菜、水果。

⑥出院指导：勿从事过重体力劳动，术后一周内应减少活动。向病人及其家属交代此病具有家族遗传性，可能会影响后代，使其有心理准备。注意定期随访。

4、健康教育

嘱病人卧床休息，减少体力活动，稳定情绪，必要时给予抗炎、止血、解痉、镇痛、输液等对症处理。有高血压的病人行降血压药物治疗，同时限制钠盐的摄入。发现患多囊肾，虽无症状也应定期复查，防止并发症的发生。出现并发症及时控制病情，降低肾功能的损害。

防治措施