副肿瘤性天疱疮（paraneoplasticpemphigus，PNP）是1990年由Anhalt首先描述的一种特殊类型的天疱疮。该病是一种伴发肿瘤的自身免疫性大疱性皮肤粘膜疾病，临床特点为疼痛性口腔炎和多形性皮损。对治疗反应差，患者常死于合并症，包括继发败血症、消化道出血、多器官衰竭或呼吸衰竭。

流行病学

临床类型和分类

病因与发病机制

PNP的发病机制尚不明确。认为其发病与伴发的肿瘤有关，体内产生多种自身抗原的抗体，包括桥粒芯糖蛋白、大疱性类天疱疮抗原、包斑蛋白、周斑蛋白、网蛋白等。这些自身抗原属于斑蛋白家族，是一组大分子蛋白，连接着角蛋白中间丝和桥粒/半桥粒，在保持细胞完整性和细胞间连接中起重要作用。PNP患者体内存在的抗体与斑蛋白反应，使原本完整的细胞间连接被破坏，产生皮肤、黏膜损害，同时隐蔽的自身抗原表位暴露，导致机体产生更多的抗体，进一步加剧皮肤和黏膜的损害。

症状

PNP可发生于任何年龄，病情较重。临床表现呈多器官性损害，不同个体差异较大。

1、皮肤黏膜损害

最常见和最早出现的症状为广泛、严重的口腔及口唇黏膜糜烂、溃疡、出血、分泌物增多、表面结焦黑色厚痂。有时口腔损害为本病的唯一临床表现。其他黏膜如舌、鼻咽、支气管、食管和外阴等黏膜亦可累及；另一突出表现为疼痛性、糜烂性眼结膜炎。

PNP的皮肤损害表现为多形性，常见有红斑、水疱、糜烂、结痂、丘疹鳞屑性损害、多形红斑样损害及扁平苔藓样损害，疼痛显著。皮疹常出现在口腔损害之后，以躯干上部、头、颈及四肢近端为主。掌跖部位可见红斑水疱及角化性损害，具有特征性。

2、系统受累

肺部侵犯可见于部分PNP患者，且病情较重，多为致死原因。临床表现为进行性喘憋、呼吸困难，最终可发展为呼吸衰竭。尸检发现PNP患者气管、支气管、小气道细胞凋亡、坏死、堆积，导致闭塞性细支气管炎。除了表皮和其他上皮组织外，神经系统也常因机体对潜在肿瘤的异常免疫反应而成为受累靶器官，结果导致机体衰弱或威胁生命。

3、伴发肿瘤

PNP多伴随潜在的良性或恶性肿瘤，以淋巴细胞增生性肿瘤为主。大约2/3病例中，皮肤疾病出现在已存在肿瘤的患者；另1/3病例皮损发生后肿瘤才被检测到。PNP伴发的肿瘤主要为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Castleman肿瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症等。此外，还可伴发非淋巴细胞增生性肿瘤，包括炎性纤维肉瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌等。

并发症

实验室检查

1、直接免疫荧光（DIF）检查

大多数受累上皮的细胞表面有IgG自身抗体，少部分病例在细胞表面和基底膜带有IgG和补体C3沉积。

2、间接免疫荧光检査（IIF）

以大鼠膀胱为底物行间接免疫荧光检查可见鼠膀胱上皮棘细胞间荧光。

3、免疫印迹试验和免疫共沉淀

以表皮蛋白提取物为底物，患者血清可识别多种表皮棘细胞间连接蛋白，主要是斑素蛋白（plakin）系列。最常见的是包斑蛋白（envoplakin，210kDa）、周斑蛋白（periplakin，190kDa），其次为桥粒斑蛋白I（desmoplakinI，250kDa）和桥粒斑蛋白Ⅱ（desmo-plakinⅡ，210kDa）、大疱性类天疱疮抗原1（BPAG1，230kDa）等。

4、其他

患者往往血沉快，部分患者的ANA可出现阳性。

诊断要点

主要根据临床表现、组织病理、免疫荧光进行诊断。Anhalt等最早提出PNP的诊断标准为：

1、疼痛性黏膜糜烂和多形性皮损。

2、皮损组织病理示表皮内棘层松解，有坏死的角质形成细胞和空泡界面皮炎。

3、DIF示表皮细胞间有IgG、补体C3沉积伴或不伴基底膜带沉积。

4、以大鼠膀胱作底物的IIF可检测到循环免疫抗体。

5、免疫印迹试验可检测到相对分子质量为250kDa、230kDa、210kDa、190kDa的4种多肽复合物。另外需找到肿瘤的客观证据，诊断才能成立。

鉴别诊断

1、寻常型天疱疮

本病首先出现的症状可以是口腔黏膜的水疱与糜烂，对糖皮质激素反应较好，自身抗原是分子量为160kD的桥粒芯糖蛋白3。组织病理为表皮内水疱，无基底细胞液化变性，表皮内亦无坏死角质形成细胞。免疫印迹可发现副肿瘤性天疱疮患者血清识别血小板溶素家族、大疱性类天疱疮抗原1和桥粒蛋白，而寻常型天疱疮患者的血清仅识别桥粒芯蛋白。

2、大疱性类天疱疮

该病以老年人多见，临床上以张力性大疱为特点，很少侵犯黏膜。组织病理显示表皮下水疱，疱内及疱下可见数量不等嗜酸性细胞浸润。直接免疫荧光示基膜带中IgG和C3呈线形沉积。

3、扁平苔藓

本病是一种常见的炎症性疾病，临床上表现为紫红色的扁平多角形丘疹。口腔黏膜损害一般呈网状或者溃疡性。组织学改变为基底细胞液化变性和真皮浅层带状淋巴细胞、组织细胞浸润，与副肿瘤性天疱疮的组织学改变相似。但扁平苔藓的颗粒层呈楔形增生、角化过度，这并不见于副肿瘤性天疱疮。此外，副肿瘤性天疱疮表皮内有散在坏死的角质形成细胞及棘层松解是扁平苔藓所不具有的。免疫荧光检测可与副肿瘤性天疱疮鉴别。

4、?Steven-Johnson综合征

本病一般急性发病，与感染、药物和其他因素诱发有关。皮疹泛发，出现水疱、大疱，口腔黏膜、眼结膜等受累。以糖皮质激素治疗反应良好。免疫病理容易与副肿瘤性天疱疮鉴别。

治疗

（一）治疗

PNP的治疗主要包括两方面：对潜在肿瘤的治疗和对自身免疫反应的治疗。

1、对潜在肿瘤的治疗

PNP最重要的治疗措施是早期发现并完全切除肿瘤。对伴有良性肿瘤或包裹性肿瘤的PNP患者，如胸腺瘤或Castleman肿瘤，肿瘤切除后，绝大多数患者皮损改善或完全消退，皮损完全消退约6～18个月。术前、术中和术后静脉给予丙种球蛋白（IVIG）l～2g/kg有可能改善预后；对于伴发恶性肿瘤者，目前无公认的有效治疗方案。手术切除肿瘤及糖皮质激素和免疫抑制剂治疗只能使皮损部分缓解，不能影响疾病的活动性，也难以改善疾病预后。

2、对自身免疫反应的治疗

包括术前、术后常规使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗。如患者病情危重，常规治疗无效，可行血浆置换，必要时可选用抗CD20单克隆抗体-利妥昔单抗。

3、其他

如果患者出现呼吸道或其他感染症状，应选用相应的敏感抗生素。此外，支持疗法，如加强营养、注意水电解质平衡、纠正低蛋白血症等也非常重要。

（二）预后

副肿瘤性天疱疮的治疗效果和预后与肿瘤的性质有一定关系。良性肿瘤患者经手术切除肿瘤后，皮肤黏膜病损可缓解、改善甚至完全消退。而恶性肿瘤患者病情呈进行性发展，预后不良。

日常护理

1、及时手术

做好手术前的解释工作，使患者减少顾虑，安心接受手术治疗。由手术科室转回皮科病房后实施皮科护理。

2、环境管理

皮肤大面积破损的重症患者安排在单独的病房隔离治疗，保持室内空气新鲜，定时开窗通风换气，每日紫外线照射病房。减少探视，避免交叉感染。

3、加强生活护理

保持床单位的干燥清洁，室内环境整洁，周围安静，让患者更好地接受治疗护理。

4、加强皮科专业换药

（1）口腔黏膜护理

黏膜破溃严重的患者，加强口腔护理，选择适宜的漱口液，可用生理盐水加庆大霉素和碳酸氢钠配成的漱口液，饭前饭后勤漱口，疼痛明显的可在漱口液中加入局麻药利多卡因。口唇和口周破溃明显的，外用生理盐水棉球擦拭后，贴大小相当的油纱片，防止干燥，保护创面。

（2）双手、足皮肤护理

由于皮损糜烂疼痛明显，活动减少，为防止关节变形，尽量保持功能位。用1∶2000的黄连素液浸泡双手、足，湿贴黄连素纱布，保持干燥。医护人员操作时尽量勿压、勿碰患者手足。

（3）躯干四肢皮肤护理

①按疱病清创换药，根据糜烂面积的大小湿贴黄连素纱布，使纱布完全贴在创面上，换药后可喷用对创面敏感的抗生素溶液，保持干燥，受压部位可延长在空气中暴露的时间，周林频谱仪照射，促进局部血液循环，加速创面愈合。

②使用支被架，减少创面受压和摩擦，保护创面，每日换药结束，更换所有被渗液浸湿的床单、被褥。防止感染。

③选择无创面的皮肤处进行静脉输液，血管不明显或糜烂面积大的患者可进行静脉切开，保证输液的顺畅，周围皮肤的清洁。每日消毒静脉切开处，更换敷料，观察局部皮肤情况。

（4）会阴部黏膜护理

每日清洁会阴部位，有糜烂面的用碘伏冲洗会阴，并进行换药，保持局部干燥。

（5）观察病情

创面情况、分泌物的颜色、气味，并做培养，合理选择抗菌药物。创面干燥结痂，不要撕掉痂皮，等待自然脱落，纱布干燥的可剪去边角，保持皮损周围清洁。

（6）其他

患者有高热症状，及时通知医生，做好对症处理。

5、心理护理

（1）为患者宣教疾病知识、治疗方法和药物使用。耐心与患者交谈，可列举康复患者的病例，医护人员会尽全力为患者治疗和护理，使患者减轻焦虑，树立战胜疾病的信心，安心治疗。

（2）为患者讲解药物知识，服用激素类药物的副作用。因激素可导致外形上的变化，患者有顾虑，多与其沟通，打消使用激素类药物的顾虑，配合治疗。

（3）激素药物易使患者精神兴奋，影响夜间睡眠，故应减少白天的睡眠时间，保证夜间睡眠，以良好的精神状态接受治疗。

（4）病情恢复期，适量活动，防止外伤。

6、健康教育

（1）定期门诊复查，做肝功能和血象等化验检查，必要时做CT检查手术部位有无复发肿物。

（2）按医嘱服用激素类药物，不可随意减药和停药，以防复发。

（3）注意休息，适量活动，避免大运动量的活动造成骨折。

（4）要对患者进行随访，保留患者的通信地址，也可在网络上交流。

防治措施