流行病学

垂体泌乳素腺瘤是激素分泌性垂体腺瘤中最常见的一种，占40％～60％。多见于年轻女性者（20～30岁），男性病例约占15％。

临床类型和分类

病因与发病机制

垂体泌乳素腺瘤的发病机理尚未十分清楚，探索性研究表明系功能自主性腺瘤，但仍保留部分对下丘脑激素的反应。有些观点值得注意：Sherman认为口服避孕药后泌乳素腺瘤发生率增多，应用雌激素可增加垂体腺体积和泌乳素水平；Coulam进行仔细对照研究则表明口服避孕药和泌乳素瘤之间无关；对雌激素敏感的鼠族在缺乏多巴胺和下丘脑无供血关系的垂体前叶给予雌激素诱导刺激可形成泌乳素瘤；认为不正常的下丘脑调节亦可形成泌乳素瘤。这是基于对一些刺激剂（如TRH、多巴胺抑制剂）和抑制剂（多巴胺促效剂）的不正常反应，且对这些药物的反应亦不一致。总之单一的发病机理尚无证据，经肿瘤DNA的克隆分析，泌乳素腺瘤源于单克隆，而非下丘脑紊乱所致。

症状

主要以泌乳素增高、雌激素减少所致闭经、溢乳、不育为临床特征，又称Forhis-Albright综合征。女青年多见，常为微腺瘤，症状少。有的微腺瘤病人妊娠后无明显变化，并能顺利分娩，有的则发生急剧变化，在妊娠期垂体生理性增大的同时，可引起肿瘤长大造成蝶鞍压力上升，出现头痛、视力模糊、视野缺损，甚至发生垂体卒中。

男性和绝经期妇女常因肿瘤长大向鞍上发展压迫视交叉视神经引起视野视力障碍才发现此病，还可伴有垂体其他功能低下表现。重者乏力、嗜睡、头痛、精神异常、毛发脱落、骨质密度增加、肥胖。较大儿童可引起青春期延迟。

本病男性少见，表现为性欲减退、阳痿、乳房发育、溢乳、胡须稀少，重者生殖器萎缩、精子少、活力低、不育。男性病人引起女性变者很少见。

其他症状有头痛、视力视野障碍、颅神经和脑损害。

并发症

1、手术治疗的并发症

（1）鞍内并发症：包括颈内动脉损伤，可引起假性动脉瘤、颈内动脉-海绵窦瘘，术后大血管痉挛、闭塞，及脑神经损伤，尤以展神经损伤为多见。

（2）鞍上操作所致并发症：包括下丘脑、垂体柄、垂体损伤；视神经、视交叉及周围血管的损伤导致视力减退或失明，后者也可由残余肿瘤出血、肿胀、鞍内填塞物过多等原因引起；鞍膈及蛛网膜损伤破裂发生脑脊液漏，可引起气颅、脑膜炎；其他尚有蛛网膜下腔出血、双额硬膜外血肿、癫痫等。

（3）经蝶入路及蝶窦内并发症：可有鼻中隔穿孔，上唇及牙齿麻木，鼻畸形，上颌骨、眶骨、筛骨等骨折，蝶窦炎或脓肿，以及在蝶鞍前下壁两侧的蝶窦腔内损伤颈内动脉襻和在蝶窦腔的上侧方损伤视神经。

（4）内分泌症状：有部分患者可发生尿崩症，大多为短暂性。术后可能出现垂体功能不足，多为大腺瘤，且术前已有垂体功能低下者。

2、放疗后的并发症

（1）放射性坏死：一般发生的高峰期在放疗后1～3年，若放射剂量≤45Gy，其发生率仅0.4％。部位可涉及双侧额叶下内方、颞叶前内侧钩回、下丘脑及视交叉、第三脑室前壁等。临床表现为视力、视野症状加重，丘脑下部症状及头痛、恶心等。常可误为肿瘤复发。治疗以支持疗法为主，给予大量维生素、能量合剂及替代性激素治疗。

（2）新生物形成：最常见为胶质瘤、脑膜瘤、纤维肉瘤。

（3）垂体功能低下：表现为性腺、甲状腺和肾上腺轴的功能减退，需激素替代治疗。

3、其他并发症

如肿瘤内出血或囊变、空蝶鞍综合征、视神经损害等，均以视力再度减退为特征，亦可误为肿瘤复发。

实验室检查

1、血清PRL水平的测定

血清PRL水平的测定放射免疫、酶联免疫以及化学发光等测定目前均广泛地应用于临床测定血清PRL水平，由于测定方法的不同，PRL的正常参考值范围与单位也不一致，可根据各实验室的具体情况制定正常参考值，尚缺乏PRL测定方法标准化的研究。目前大多数临床内分泌实验室对于临床症状与体征较明显的泌乳素瘤血清PRL水平一般定为＞200μg/L，如若PRL水平＞300μg/L，结合鞍区MRI影像学检查，则可明确或肯定诊断泌乳素瘤，但如PRL水平＜200μg/L，需要与其他药物和（或）其他慢性疾病，甚至生理性原因导致的高PRL血症作鉴别诊断。

有的患者用药史非常隐匿，需要充分了解病史，如在使用消化系统药物、神经精神类药物和妊娠情况下，有时血清PRL水平可＞200μg/L，在采血测定血清PRL时，应避免所有可能导致PRL水平升高的生理和药物因素，由于血PRL水平受许多生理因素和应激影响，因此测定血PRL水平应有严格的采血要求，一般在安静清醒无应激状态下、上午10～11时取血测定为宜，PRL水平显著高于正常者一次检查即可确定，但当PRL水平测定结果在正常上限3倍以下时，应重复检测2次以上核实结果的可靠性。

临床上常存在高泌乳素血症但却缺乏相应可预期出现的临床症状，如无性功能减退、溢乳、闭经、骨质疏松等相关症状出现。这可能是因为高分子量泌乳素（或巨分子泌乳素）在循环中占主导的缘故，一般情况下泌乳素是一种分子量为23kD的单链多肽，但其分子量也可以为更大的高分子量泌乳素（50kD和150kD），因分子量为150kD的泌乳素生物活性很低，虽然循环测定泌乳素水平较高，却较少出现相应的临床症状。通常情况下循环血液中以分子量22kD类泌乳素为主。对高分子量泌乳素血症的筛查可以通过对血清样本进行聚乙烯乙二醇沉淀完成。

2、垂体PRL细胞分泌储备功能评价

若临床上MRI检查发现存在鞍区占位，但血清PRL水平仅轻至中度升高，也排除了其他促使PRL分泌的生理与病理因素，此时往往需要评价与判断垂体PRL细胞的分泌储备功能。泌乳素瘤细胞PRL呈自主性分泌，只部分接受或不接受外界刺激调节，同时正常垂体组织内的PRL细胞萎缩而不分泌激素；其他因素导致的高PRL血症是功能性的，在接受外界刺激时还能大量分泌PRL。目前临床上较为常用的激发PRL细胞分泌的方法有两种，分别是促甲状腺素释放激素（TRH）兴奋试验和甲氧氯普胺试验（又称灭吐灵或胃复安试验）。

（1）TRH兴奋试验：正常健康女性1次静脉注射TRH?100～400μg，15～30min后PRL较用药前升高5～10倍、促甲状腺素（TSH）升高2倍。而垂体泌乳素瘤患者的PRL升高不到1倍。

（2）甲氧氯普胺试验：静脉注射甲氧氯普胺（胃复安）10mg，分别于注射前、注射后20min，30min和60min采血测PRL水平。注射甲氧氯普胺后PRL高峰出现于注射后20～30min，正常男性PRL峰值比对照值增加5～7倍，正常女性增加7～16倍；垂体前叶功能减退者甲氧氯普胺用药后PRL水平改变不明显；可鉴别功能性泌乳和泌乳素瘤，前者PRL水平升高2～3倍，后者升高不明显。

3、腺垂体及相应靶腺、神经垂体功能的评价

由于泌乳素大腺瘤、巨大腺瘤可压迫正常垂体组织，以及手术、放射治疗（由于复发多次治疗）可损伤下丘脑垂体门脉系统导致腺垂体和相应靶腺功能减退，乃至神经垂体功能下降，因此，应及时评价腺垂体与神经垂体的功能，以及进行相应靶腺激素的测定。腺垂体激素测定应包括FSH、LH、TSH、ACTH、GH、PRL，其中GH分泌储备功能评价需做胰岛素激发试验（ITT），相应靶腺功能的评价应包括甲状腺功能、肾上腺皮质激素、性腺激素以及IGI-1/IGFBP-3的测定。神经垂体功能的基础评价应包括24h出入量、尿比重、血尿渗透压、电解质和血浆ADH的测定以初步确定是否存在尿崩症，以及随后用于确诊的禁水加压试验。

诊断要点

垂体泌乳素瘤的临床诊断思路与其他内分泌疾病一样，需要通过详细询问病史与临床症状，仔细的体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，相应的实验室检查、影像学检查等，为垂体泌乳素瘤的诊断提供重要依据。首先明确功能诊断其次明确病变部位行定位诊断，最后对病因进行鉴别诊断。在实验室检查中各种垂体激素（GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH）及其动态功能试验对诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效的判断，最终诊断取决于病理学检查。

1、功能诊断

结合病史与临床症状，如血清PRL水平＞200μg/L可拟诊断为泌乳素瘤，如若PRL＞300μg/L，鞍区MRI又显示有明确占位则可肯定诊断泌乳素瘤。如PRL＜200μg/L，应与其他原因导致的高PRL血症，如生理性、药物性以及病理性所致高PRL血症进行鉴别诊断。

2、定位诊断

鞍区MRI薄扫与增强检查结合垂体PRL细胞分泌储备功能评价，如促甲状腺素释放激素（TRH）兴奋试验和甲氧氯普胺（胃复安试验），以及腺垂体及相应靶腺、神经垂体功能的评价可为病变部位提供有价值的定位诊断依据。

3、病因诊断

病理学检查是最终的病因诊断。泌乳素瘤HE染色最常见可为疏松颗粒（嫌色性腺瘤）泌乳素细胞腺瘤，起源于后翼的周边部。较少见的为致密颗粒（嗜酸性腺瘤）泌乳素细胞腺瘤，细胞巢状、多边形、核不规则，有纤维血管分隔。免疫组化对泌乳素瘤的病因学诊断有高度的特异性，PRL抗体强阳性，呈弥漫性分布，疏松颗粒泌乳素细胞腺瘤PRL阳性定位于高尔基区。

鉴别诊断

临床上应详细鉴别与排除继发的高PRL血症。非泌乳素瘤所致的继发性高PRL血症的常见原因有生理性、药理性、病理性和特发性四大类，如发现PRL水平＜200μg/L，需详细采集病史，有针对性地从多方面了解可能导致高PRL血症的生理性、药理性和病理性等继发原因。如仔细了解病人的月经史、分娩史、手术史，既往有无治疗消化疾病、精神疾病等服药史，采血时有无应激状态（如运动、情绪激动）等。

1、生理因素导致的高PRL血症

日常活动如运动、精神应激、低血糖、夜间睡眠、进食、性交以及各种生理现象如卵泡晚期和黄体期、妊娠、产褥期乳头吮吸、新生儿期等，均可导致PRL水平暂时性升高，但升高幅度不会太大，持续时间不会太长，不会导致相关临床症状。因为许多生理因素会影血清PRL水平，血清PRL水平在不同的生理时期有所改变，甚至是每天每小时都会有所变化。

2、药物导致的高PRL血症

任何拮抗或干扰下丘脑PRL释放抑制因子（PIF，如多巴胺）或增强PRL释放因子（PRF）的药物均可导致高PRL血症的发生。如多巴胺受体阻滞药（抗精神病药）：氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静；止吐及胃动力调节药：多潘立酮、甲氯氯普胺；降压药：利舍平、α-甲基多巴、维拉帕米；抗抑郁药：氟西汀、丙米嗪、三环类抗抑郁药；H₂受体拮抗药：雷尼替丁、西咪替丁；大剂量雌激素；蛋白酶抑制药：齐多他定、茚地那韦；促性腺激素释放激素（GnRH）激动药及阿片类等。少数药物如雌激素可能对垂体PRL细胞也有直接刺激作用，但药物引起的高PRL血症多数PRL＜100μg/L，一般不会有相应的临床症状出现。

3、病理性高PRL血症

（1）下丘脑或垂体柄病变，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合征、外伤、手术、动静脉畸形、帕金森病、精神创伤等，其原因为下丘脑PIF（多巴胺）不足或下达至垂体的通路受阻。

（2）原发性甲状腺功能减退，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

（3）自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株，见于垂体PRL腺瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及异位PRL分泌（如未分化支气管肺癌、肾上腺样瘤、胚胎癌、子宫内膜异位症等）。

（4）传入神经刺激增强可加强PRF作用，见于各类胸壁炎症性疾病如乳头炎皲裂胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性及肿瘤性疾病等。

（5）慢性肾衰竭时，PRL在肾脏降解异常；或肝硬化，肝性脑病时，假神经递质形成，拮抗PIF作用。

（6）妇产科手术如人工流产、引产、死胎、子宫切除术、输卵管结扎术卵巢切除术等。

4、特发性高PRL血症

临床上如无病因可循时，可诊断为特发性高PRL血症。其中大多数PRL轻度升高，长期观察可恢复正常。血清PRL水平明显升高而无临床症状的特发性高PRL血症患者中，部分患者可能是高分子量PRL血症，这种高分子量PRL有免疫活性而生物活性较低。但部分伴月经紊乱而PRL＞100μg/L者，需与垂体泌乳素微腺瘤鉴别诊断，应密切随访。

治疗

（一）治疗

1、手术治疗

经蝶手术切除泌乳素腺瘤，血浆PRL可降至正常范围，达到生物学治愈的要求。疗效的判断主要依据术后血PRL水平，同时结合肿瘤切除程度和临床症状的改善进行哦那个和分析，作出判断。

2、药物治疗

溴隐亭为半合成的麦角胺生物碱，能刺激垂体细胞的多巴胺受体，降低血中泌乳素增高常致妇女黄体期短，孕激素分泌少，以致闭经不育，服溴隐亭后可恢复月经和排卵受孕，亦可抑制病理性溢乳，并使泌乳素腺瘤缩小，能使大部分患者血PRL水平降至正常或接近正常。

在较大的PRL腺瘤，术前可服溴隐亭，待瘤体缩小时有利于手术切除。但溴隐亭不能根本治愈PRL腺瘤，停药后可继续增大，血中PRL又升高，闭经泌乳等症状又复出现。对部分患有PRL腺瘤的青年妇女有生育要求，而又不愿手术者，可服用溴隐亭作姑息性治疗。溴隐亭对有些病例只是部分有效或无效反应，肿瘤继续长大，偶见转移，因此，在治疗过程中应密切观察PRL水平，视力视野变化和CT/MRI检查，一旦发现肿瘤增大，应及时经蝶手术治疗。

3、放射治疗

PRL微腺瘤，无视神经压迫症状，经蝶显微外科手术可以全部切除肿瘤，不需放射治疗。对大腺瘤切除不彻底或术后复发者，可采用放射治疗，但治疗对降低PRL不理想，有的病人PRL仍高，有的无变化，有的数年到10年甚至更长，才达到最大效果。

放射治疗的副作用：急性脱发；后期（数月到数年）可能引起视神经视交叉损伤，血管损伤性脑卒中，脑坏死，垂体功能低下。导致肿瘤如纤维肉瘤，颅骨肉瘤极为罕见。放射性垂体功能低减，最多见为性腺功能低下约47%～70%，其次为ACTH低下15%～67%，然后为TSH为15%～55%。放疗对GH分泌的影响尚待研究，可能与血中浓度太低，不易测定有关。

（二）预后

一般来说PRL微腺瘤术后PRL降至正常水平可达57％～90％，大腺瘤为0～53％，月经恢复率为68％～72％。影响疗效的主要因素是术前PRL水平和肿瘤的大小，与疗效呈负相关，还有切除方式等。PRL腺瘤术后5年随诊复发率较高为10％～50％，大腺瘤为0～91％。一般而论，微腺瘤的累积并发症为2％，大腺瘤为14％。

日常护理

1、术前护理

（1）预防术后切口感染：术前3天氯霉素及麻黄碱液滴鼻。滴药时采取平卧仰头位，使药液充分进入鼻腔；常规用朵贝氏液漱口。

（2）皮肤准备：术前1天剪鼻毛，防止损伤鼻黏膜而致鼻腔感染。观察有无口腔疾患，如牙龈炎、鼻腔疖肿等。如有感染存在需暂停手术。另行右下肢内侧备皮10～20cm，以便手术中取皮下脂肪填塞蝶鞍。

2、术后护理

术后3天鼻腔充填纱条取出后，用氯霉素眼药水及麻黄碱液滴鼻，防止感染。股内侧切口隔日换药1次，10天后拆线。

3、口腔护理

由于术后病人鼻腔用油纱条填塞止血，病人只能张口呼吸，应加强口腔护理，用湿纱布盖于口唇外，保持口腔湿润，减轻不适。

防治措施