药物性肝损伤（druginducedliverinjury，DILI）是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤，急性肝损伤（病程为3个月以内）是最常见的发病形式，占报道病例数的90％以上，少数为暴发性或重症肝衰竭。老年人发生药物性肝损伤常见于两种情形：①患者合并多重基础疾病，长期服用大量药物；②出于保健目的服用成分不清的药物，尤其是来源不明的中药。由于急性药物性肝损伤临床症状和病理表现不一，无特异的实验室检查，该病容易被误诊，因此十分有必要提高对该病的认识。

流行病学

在已上市的药物中，有1100种以上具有潜在肝毒性，很多中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。近年来，药物性肝损伤住院病例数有逐年增加的趋势。肝脏对药物的易感性随年龄增长而增加，老年人更容易发生药物性肝损伤。国内临床病例统计显示，引起老年人药物性肝损伤以心血管药物最多，其次为抗生素和抗肿瘤药物，中草药和抗结核药引起的肝损伤也非少见。药物不良反应的发生率与合并用药的种类和数量密切相关，主要原因是药物之间的相互作用。慢性肝病基础老年患者中药物性损伤的发生率上升，尤其是在非酒精性脂肪肝的人群中。

临床类型和分类

由于不同药物导致急性肝损伤的机制不同，根据用药后肝酶升高的特点，药物性肝损伤可分为3种类型

1、肝细胞性损伤

ALT升高超过正常值上限2倍，血清碱性磷酸酶（ALP）正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5。

2、胆汁淤积性肝损伤

ALP升高超过正常值上限2倍，ALT正常或ALT/ALP升高倍数比值≤2。

3、混合性肝损伤

ALT和ALP同时升高，其中ALT升高超过正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍数比值在2～5之间。

病因与发病机制

（一）病因

1、年龄

与老年人相比，儿童DILI发生率较低。随年龄的增长，药物的清除速率逐渐变慢，老年人长期多种类用药可能造成细胞色素P450酶的表达活性异常，导致DILI的发病在老年群体中偏高。然而，由于人类衰老的影响很难确切评估，年龄在DILI中的影响尚未得到循证医学的确认。

2、女性

不同性别导致免疫状态有所差异药物诱发的自身免疫性肝炎容易发生于女性，因药物引起急性肝衰竭而接受肝脏移植的患者也大多数为女性。与男性患者相比，女性患者胆汁淤积发生率增高，病情的严重程度也更高。肝癌患者中女性DILI发生率高于男性。近年来，草药膳食补充剂及减肥剂所致的DILI病例增加，女性占据较高比例。但是女性作为DILI的危险因素还存在争议。

3、营养状况

营养过剩（肥胖）是发生DILI的危险因素之一，并且肥胖可影响ALF的预后，这可能与肥胖患者多伴有代谢综合征、肝脂肪浸润，糖尿病等疾病有关；而营养缺乏使肝内具有保护作用的分子如内源性谷胱甘肽减少，降低肝脏氧化代谢能力，容易导致APAP及抗结核药物引起的肝毒性。

4、饮酒

长期过量饮酒是DILI的危险因素如可导致APAP中毒、异烟肼性肝炎、烟酸诱导性肝损伤和甲氨蝶呤诱导性肝纤维化。

5、吸烟

烟雾中所含成分可影响多种药物代谢酶，如加速雌激素、茶碱和华法林的肝内代谢。

6、基础疾病

老年人或多或少会患有一些慢性基础疾病。在慢性乙型或丙型肝炎病毒感染的患者中，抗结核药物引起的DILI发病率明显增高。NAFLD患者存在线粒体功能障碍及氧化性应激，可能会影响DILI的发生与进展。

7、遗传因素

是深入揭示DILI形成及发展的方向之一，目前尚有太多未知，研究内容包括人类白细胞抗原（HLA）、Ⅰ相药物代谢酶、Ⅱ相药物代谢酶、药物转运分子及线粒体DNA突变等。

（二）发病机制

肝脏对药物的易感性随年龄增长而增加。药物所致肝细胞损伤可由免疫介导和非免疫介导造成。免疫性损伤主要系因药物与机体成分结合改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导向身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，在部分人群引起过敏反应，从而导致肝细胞受损。非免疫性损伤则是某些药物在肝内被转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧向由基，耗竭肝内谷胱甘肽，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质结合，引起脂质过氧化，破坏细胞器，导致肝细胞变性、坏死、调亡。部分药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器功能障碍，引起胆汁淤积。

症状

老年人药物性肝损伤起病隐匿，临床症状和体征缺乏，其中以无症状的转氨酶升高者为主，常见症状为乏力、纳差、恶心、呕吐等消化道反应，其次为黄疸、低热、皮肤瘙痒和皮疹，均非特异性症状。胆汁淤积型肝损伤在老年人群中更常见，表现为碱性磷酸酶水平明显升高，而转氨酶升高不明显。

并发症

可并发慢性药物性肝病、进展型导致肝硬化，重症可发生肝性脑病和肝功能衰竭。

实验室检查

血常规：示白细胞数和嗜酸粒细胞数多增加，肝功能以血清转氨酶（ALT），碱性磷酸酶（ALP）升高为本病特点。其次尚可有血清胆红质、亮氨酸氨基肽酶（LAP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、血清胆汁酸浓度升高等。血浆白蛋白也可减少，尿三胆可呈阳性。

诊断要点

诊断的建立首要强调排除引起肝损伤的其他原因，如各种嗜肝病毒感染（如HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒）、胆道病变、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病、职业或环境毒物中毒等。其次，只有用药发生在肝损伤出现之前，才能考虑为药物诱发的肝损伤。再次，所怀疑的药物不良反应，已在该药物的说明书标注或曾有病例报道，可进一步印证诊断。

在综合分析的基础上，药物性肝损伤的诊断可参照以下临床标准：

1、有与药物性肝损伤发病规律一致的潜伏期

初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90日内，有特异质反应者潜伏期可＜5日，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损伤的潜伏期可＞90日。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15日，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30日。

2、有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程

肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8日内下降＞50％（高度提示），或30日内下降≥50％（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TBIL峰值水平在180日内下降≥50％。

3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。

4、再次用药反应阳性

有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。

符合以上诊断标准的1＋2＋3，或前3项中有2项符合，加上4，均可确诊为药物性肝损伤。

对于疑似病例，主要包括下列2种状况：

1、用药与肝损伤之间存在典型的时序关系，但同时不能排除其他导致肝损伤的原因。

2、用药与发生肝损伤的时序关系不典型，也没发现导致肝损伤的其他原因。

鉴别诊断

需与以下疾病鉴别：病毒性肝炎、全身性细菌感、术后肝内胆汁淤积、胆总管炎伴急性胰腺炎、胆管损伤、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化。

治疗

（一）治疗

1、贯彻少而精的合理用药原则

对于无明确指征的用药，包括保健品要坚决禁止，对于可能有肝毒性的药物应该尽量避免，药物使用前要充分评估老年人的肝脏功能和对药物的敏感性，至少每月监测一次肝功能。对于ALT升高达2～5倍ULN的无症状者建议每1～2周监测肝功能的动态变化，若ALT继续升高或大于正常值上限10倍，需立即停药。药物已经诱发肝细胞性黄疸需立即停药。

2、误服大量肝毒性药物者宜早期洗胃、导泻，并采取血液透析、利尿等措施促进其排泄和清除。

3、治疗的核心是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用上属于同一类的药物。

4、抗炎保肝治疗

选用能增强肝脏解毒能力的还原型谷胱甘肽和具有较强的护肝作用的甘草酸类。在抗肿瘤药物、抗结核药物、抗精神病药物、他汀类药物、免疫抑制剂等导致的肝损伤中，双环醇具有确切的抗炎保肝作用。乙酰氨基酚所致的药物性肝衰竭可应用N-乙酰半胱氨酸。明显淤胆或瘙痒患者可加用熊去氧胆酸。

5、出现肝衰竭时的治疗见相关词条内容。

（二）预后

急性药物性肝损伤，经及时诊断并停用及治疗，肝功能多能在短期内有明显改善。胆汁淤积性肝损伤可超过1年。药物诱发的肝细胞性黄疸则预后较差。

日常护理

1、病情观察

严密观察药物性肝病患者的病情变化，如乏力是否加重，有无食欲缺乏，恶心、呕吐、腹胀、皮肤和巩膜黄染及皮肤黏膜岀血，实验室检査(如肝肾功能、凝血酶原活动度等)的变化情况。

2、休息

充足的休息和睡眠可以减轻肝负担，促进肝细胞恢复。应劝导药物性肝病患者卧床休息，待其症状好转，黄疸消退，肝功能改善后逐渐增加活动量，活动以不感到疲劳为宜，同时要保持病房内整洁、安静，营造舒适、轻松的环境。

3.饮食

合理营养是改善恢复肝功能的基本措施，充足合理的营养可以增加机体抵抗力，促进疾病恢复。指导药物性肝病患者进食高热量、高蛋白质、高维生素、易消化的食物，保持大便通畅。对肝功能减退严重者或有肝性脑病先兆者应给予低蛋白饮食；伴有腹水者按病情给予低盐或无盐饮食，伴有糖尿病者应严格控制总热量，限制甜食；对于食欲缺乏者，要合理调整食谱，从而增加食欲。

4、预防

避免使用容易导致肝损伤的药物，必须应用时，可与还原性谷胱甘肽及磷脂酰胆碱等药物合用。慢性肝肾疾病患者、营养不良者、老人、超敏感体质者应慎重选择药物和剂量。

5、健康教育

（1）严格根据医嘱给药，避免盲目用药。尽量避免应用有肝损伤的药物，如必须使用，应从小剂量开始，密切监测，合用保肝药。

（2）避免各种促进或诱发药物性肝损伤的因素：如饮酒、营养不良等。

（3）合理饮食，进食高热量、高蛋白质、高维生素、易消化的食物。肝功能减退严重者或有肝昏迷先兆者给予低蛋白饮食，伴有腹水者按病情给予低盐或无盐饮食。

（4）如出现乏力、恶心等不适，定期复诊。

防治措施

1、一级预防

对既往有药物过敏史或过敏体质的病人，用药时要特别注意。对有药物性肝损害病史的病人，避免再度给予相同或化学结构相似的药物。对肝、肾病患者、营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑。

2、二级预防

病人在用药期间，特别注意监测血象、肝、肾功能。监视药物的副作用。

3、三级预防

停用可能引起药肝的药物。给予护肝和非特异性解毒治疗，防止肝功能衰竭和肝性脑病。

4、危险因素及干预措施

病人一旦出现发热、黄疸、纳差、乏力和血清转氨酶升高，立即停用有关药物。让患者卧床休息，合理营养，保证热量，维生素供给。给予护理和非特异性解毒治疗。严重肝损害和明显胆汁淤积者，可给予促肝细胞生长素和思美泰治疗。合并肝性脑病者，给予精氨酸和六合氨基酸治疗。