拉沙热（Lassafever）是由拉沙病毒所致急性、烈性感染病，临床表现主要为发热、寒战、咽炎、胸骨后疼痛和蛋白尿，并可出现多系统病变。拉沙病毒的储存宿主为啮齿类动物，尤其在多乳鼠中可引起持续的无症状感染，其尿液中含有大量病毒。拉沙热在西部非洲广泛流行，特别是塞拉热昂、几内亚、利比亚、尼日利亚等国。有研究报道西非每年有300000到500000万拉沙热病例，其中死亡多达5000例。

流行病学

1956年JohnRose医生首次报道了塞拉利昂的拉沙热病例，当时他称之为Yengema热，该名称来源于他工作的城镇名。1969年该病才首次被证实是由病毒引起，当时两名传教护士死于尼日利亚东南部的拉沙镇，并从护士血液中分离出了拉沙病毒。此后，该病在尼日利亚各地均有暴发。血清流行病学研究发现，塞拉利昂、几内亚和尼日利亚的高危人群高达5900万人，每年有300万人发病，死亡人数达6.7万人。一些专家认为高危人群包括西非从塞内加尔到尼日利亚的大部分人口，且高达2亿或更多。特别是在马诺河流域，该病的发生率最高。通过旅游者，拉沙热周期性地从西非输入到欧洲、美国日本和加拿大，据报道，1969～2004年间全球有24例输入性病例报道。

1、传染源

拉沙热的天然储存宿主是多乳鼠，该鼠种的雌鼠乳房比较多，通常有8～12对乳房，因此得名它有7个亚种，几乎分布在整个亚洲，以撒哈拉沙漠以南为主，从外表看与褐家鼠或小家鼠相似，体长12～30cm不等，毛色多样有棕色、红色、黄色、灰色等。多乳鼠虽然是野鼠，但因其食性很杂且繁殖能力强，与人类生产活动接触比较密切，故多乳鼠感染拉沙病毒后并不发病，可长期携带病毒，其子代鼠亦携带病毒。病毒感染多乳鼠后在其体内散布存在，包括生殖泌尿系统，多乳鼠通过排泄物将病毒排出体外，污染环境。人吸入含有病毒的鼠排泄物的气溶胶后导致感染，也可通过食用被污染的食品、水或通过破损的皮肤而感染。感染拉沙热的患者和隐性感染者亦可作为传染源，可导致医院内感染。

2、传播途径

拉沙热为人兽共患疾病，人类主要通过直接或间接接触受染动物及其排泄物而感染，水平传播一般发生在咬伤或者密切接触时，在疫区与受感染的啮齿类动物接触是发病的主要因素，亦可通过直接接触拉沙热患者的血液、尿、粪便或其他分泌物，以及通过污染的针头等途径感染。拉沙热患者中一部分人有呼吸道症状，病毒可经咳嗽从咽喉部排出，通过飞沫直接或经过空气进行传播。因此，拉沙病毒可发生人际传播或医院内感染，医院内暴发流行亦有报告。拉沙病毒在啮齿类动物之间的传播方式除上述人与人之间的方式互相传播外，绝大多数系垂直传播，这可能是病毒感染持续不断的一个重要因素。

3、易感人群

人对拉沙病毒普遍易感，隐性感染及轻症病例占80%，其余20%感染者会引起严重的多系统

功能障碍。感染后会产生免疫力，但目前尚不清楚免疫的有效期限。孕妇感染拉沙热后病死率比普通人明显升高，妊娠后期3个月孕妇感染后病死率超过30%。儿童感染后病死率也相当高，据统计在塞拉利昂的一家医院暴发时，5岁以下儿童病死率为30%～50%，1岁以下婴儿病死率为71%，而胎儿感染病死率达100%。

4、流行特征

拉沙热具有传染力强、传播迅速、发病率高的特点，症状不明显，传染源不易被发现，从而容易导致疫情蔓延。

（1）地区分布

拉沙热主要分布于几内亚、利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚等西非国家。在布基纳法索、中非共和国、冈比亚、加纳、科特迪瓦、马里、塞内加尔等国家也存在拉沙病毒感染的血清学证据。居住在拥挤、脏乱的钻石采矿地区的居民的发病率最高，医务人员也是高危人群中的重要群体。据估计，每年新发病例数达100000人以上，其中约1000～3000人死亡（病死率1%～3%），住院患者的病死率为15%～25%。20世纪90年代发生在塞拉利昂的一次暴发，从1996年1月至1997年4月共报道了823例患者，其中153例死亡（病死率为18.16%）。自1969年首次报告以来，美、英、德、荷兰、以色列、日本、加拿大等国家均有输入性病例的发生。

（2）人群分布

任何年龄均可感染发病，无性别、职业和种族差异。医院中直接照料患者的医护人员，以及病理和实验室人员，受感染的风险很大。

（3）季节性

拉沙热无明显季节性，全年均可流行。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

拉沙病毒是单链、双节段的包膜RNA病毒，归属于沙粒病毒属。沙粒病毒有20余种血清型，其余6种已分别在西非、阿根廷、玻利维亚、委内瑞拉、巴西和美国引起严重出血热。根据沙粒病毒抗原特性和地理分布的不同，将沙粒病毒分为旧世界沙粒病毒和新世界沙粒病毒两大类。旧世界沙粒病毒全球均有分布，包括Lassavirus（LASA）、Mopeiavirus（MOPV）、Ippyvirus（IPPYV）、Mobalavirus（MOBV）、淋巴细胞脉络丛脑炎病毒（LCMV）。新世界沙粒病毒主要分布在南美洲和北美洲，根据其基因序列分为A、B、C三个种系。

拉沙病毒呈球形，直径约为70～150nm，膜表面分布有7～10nm大小的T形刺突，主要由糖蛋白构成。基因组为螺旋形的核蛋白所包绕，长度约为400～1300nm。在电镜下，病毒内部可见电子致密颗粒，其主要是宿主细胞的核糖体，形状类似于沙粒，病毒也因此而得名。

沙粒病毒在体外不稳定，56℃、pH5.5以下或pH8.5以上、乙醚等脂溶剂、去氧胆酸盐等均能使其灭活，紫外线、γ-射线等也易灭活，0.1%～0.15%的β-丙烯内酯可完全灭活，但却保留其抗原性，在-70℃或冷冻干燥条件下能长期保存病毒活性。通常用非洲绿猴肾细胞（Vero-E6）、乳仓鼠肾细胞（BHK-21）分离和增殖沙粒病毒，并可形成空斑。

（二）发病机制

拉沙热的发病机制尚未阐明。目前认为拉沙病毒可通过损伤的皮肤或粘膜进入淋巴系统和血液循环。如通过气溶胶方式受到感染，病毒可在咽部淋巴组织内增殖，出现咽炎症状。此后

病毒进入血液循环引起全身感染，累及多个器官，尤其是肝脏。在拉沙病毒感染动物模型中，发现树突状细胞和单核-吞噬细胞是拉沙病毒的初始靶细胞，但不导致细胞凋亡，在感染组织局部和区域淋巴结中进行复制后，病毒经淋巴和血液中的单核细胞广泛播散到实质脏器，包括肝、肾、脾、胰腺、肾上腺、乳腺、子宫、胎盘、生殖腺等多个部位。

导致多器官损伤的主要机制为病毒的直接作用，以肝损伤最为常见。出血原因主要为血小板和内皮细胞功能丧失所致。拉沙热患者血清中炎性介质升高，如IL-8、IFN诱导蛋白-10（IP-10）IFN-α、IL-12、IL-6、RANTES等。在死亡病例中，IL-8水平较低或检测不到。IP-10可通过抑制内皮细胞功能，趋化T细胞和NK细胞参与感染和休克。重症病例表现为细胞免疫反应受到抑制。

与其他许多啮齿动物源性病毒类似，啮齿动物的免疫系统和非人灵长类免疫系统对拉沙病毒的反应截然不同，同时其他沙粒病毒（如阿根廷的Junin病毒）引起的免疫反应与拉沙病毒亦不同。LASV和LCMV主要依赖细胞免疫应答来清除病毒，在病毒感染的早期，即可诱发短暂的体液免疫反应，产生经典的IgG和IgM反应，但抗体的产生与病毒的清除并不重叠，因此在人类和非人灵长类体内高滴度的抗体水平与高病毒血症是同时存在的。动物实验中，给动物注射抗血清可形成被动保护，但前提是在病毒感染的当时或者感染后不久。然而，在患者的临床对照实验中，并未发现含有高滴度抗体的恢复期患者血清有保护效应。因此，机体对LASV的清除独立于抗体的产生，而可能依赖于细胞免疫应答。

拉沙热的血管功能障碍似为其发病机制中的中心环节，目前LASV影响血管内皮细胞功能的机制尚不清楚，其可能的机制包括病毒感染的直接效应，和（或）通过病毒诱导释放的、宿主来源的可溶性因子的间接效应。埃博拉病毒和马尔堡病毒所引起的血管内皮改变主要源于病毒感染诱导的宿主反应，而非病毒的直接损伤作用。在非人灵长类以及拉沙热患者的研究中发现在休克或死亡之前有内皮细胞功能衰竭的表现。血管功能障碍表现中的颜面部水肿，可能是微血管通透性增加的结果。休克的发生率与病毒直接或间接引起血管通透性增高有关，而血管内和组织间隙中体液的失衡，以及凝血功能障碍、血压调节失调等多因素的影响，最终导致了致死性休克的发生。

Dystroglycan（DG）是一种小的细胞表面分子，不同的血管内皮细胞类型都表达有该分子，其将细胞外基质与细胞内部的肌动蛋白-细胞内部骨架连接在一起。DG翻译后经修饰形成α-DG和β-DG，其中α-DG上有沙粒病毒的结合位点。在大部分哺乳类细胞中，LASV在内皮细胞（如HU-VEC）中可大量复制而不会引起明显的细胞病变，但LASV可引起细胞功能的改变，如IL-8分泌水平的降低。迄今为止，LASV对血管内皮细胞感染力一面的研究大部分仍不清楚，但可以肯定的是，病毒感染引起宿主细胞功能的潜在改变，是导致疾病发生发展主要的原因。

体外研究发现出血通常与轻微的血小板减少和血小板功能障碍有一定关联，且出血量并不像

通常所认为的那样显著。血小板功能缺陷似因血浆中的抑制分子所介导，但该分子目前尚未明确。LASV与其他沙粒病毒家族成员一样，不会引起血管内皮细胞以及其他类型细胞发生明显的细胞病变。因此，在拉沙热死亡病例的尸检中并未发现有特殊的血管病变。此外，在感染了LASV的非人灵长类实验中也未发现有血管坏死表现，但与包括埃博拉出血热和马尔堡出血热在内的其他病毒出血热不同，拉沙热很少发生DIC，提示本病有独特的发病机制。

炎细胞浸润通常较为轻微，主要由单核细胞及中性粒细胞组成。尽管经常发生轻微的血小板减少，但出血时所释放的可溶性活性介质似乎是引起血小板凝集功能缺失的主要因素。目前尚未发现有直接证据表明免疫复合物、补体系统及DIC参与了拉沙热的发病过程。

症状

拉沙病毒感染会引起广泛而多样的临床表现，可呈无症状的隐性感染，也可导致多器官衰竭乃至死亡。目前尚不清楚拉沙热的病情严重程度差别悬殊的原因，但推测与感染的途径和病毒感染量、本身潜在的疾病、遗传基因等多方面的差异有关。拉沙热起病多较隐匿，无明显特异性症状和体征。

1、潜伏期

经过大约10日左右的潜伏期（自3～21日等）后，感染者发热可逐渐加重，伴有头痛、厌食、疲倦，周身不适等一般症状，数日内可逐渐出现咽喉疼痛，伴或不伴有咽炎、胸骨后疼痛、耳鸣、眼结膜充血、恶心呕吐、肌痛、关节痛、腰痛、腹痛、腹泻等，但无瘙痒、鼻炎等表现。同时，颈部淋巴结会增大；扁桃体有时会有分泌物，而被误诊为链球菌咽炎。偶有干咳，可伴有呼吸频率增快及肺部啰音，此期常见明显的肺部症状及咳痰表现。患者的胸部、面部和胳膊等部位通常会出现斑疹或瘀点，而非洲黑人皮肤疹或瘀点则难以判定。黄疸亦非拉沙热的典型表现。

2、起病4～7日后

起病4～7日后，少数患者逐渐表现为严重的血管不稳定状态，具体表现为面部和颈部的水肿、出血、低血压、休克以及蛋白尿。少数病例在病程第2周时，在面，颈，躯干和臀部出现微小的斑丘疹。胸骨后疼痛，肝区触痛明显。发热一般持续7～17日，第2～4周开始恢复，多数患者周身虚弱乏力并持续数周。与其他病毒性出血热不同，拉沙热的出血症状并非主要表现，且出血主要局限在黏膜表面。住院患者中仅有不到20%的患者可见有明显出血，大部分均为口鼻部轻微渗血，直肠出血更为少见。

3、终末期

可出现神经系统障碍表现，包括定向障碍、步态不稳、谵妄、呃逆、嗜睡甚至昏迷等，致死性病例表现为多脏器功能障碍/衰竭。有时会在疾病末期出现胸水和心包积液。

在妊娠期尤为严重，超过80%的孕妇可发生流产。孕妇感染拉沙热后的母婴病死率明显增高，特别是在妊娠后三个月，可出现阴道出血和自发性流产，胎儿病死率接近100%。“肿胀婴儿综合征”包括婴儿全身水肿、腹部膨胀、出血等，病死率极高。目前尚不清楚这是拉沙热在婴儿中的特殊表现，抑或与其他合并危险因素有关。

有报道儿童重症感染病例可出现严重全身水肿、口唇起疱、腹胀和出血等，病死率高。恢复期可出现一过性头发脱落、步态不稳及共济失调，25%的患者可发生第八对脑神经性耳聋，1～3个月后仅半数患者可恢复部分功能。

拉沙热所致患者的死亡一般在起病10～14日后，不良预后的征象包括休克、出血、神经系统障碍、高水平病毒血症（抗原或基因拷贝数）、AST＞150IU/L。各地有不同的病死率，估计住院患者的病死率在20%左右。西非LASV的流行种群有明显差异，甚至在毛里求斯区域国家亦有不同，动物实验证实某些病毒分离株致死率更高。营养不良、疟疾、HIV感染等其他共存疾病的影响不清楚，尤其是在拉沙热流行的偏远农村。

后遗症主要为神经精神系统后遗症，如听觉异常、耳聋、前庭功能障碍、幻觉、痴呆、躁狂、抑郁等。感觉神经性耳聋是拉沙热的一个主要慢性后遗症，尽管有报道耳聋的发生率约占25%，但近年来从肯尼亚的经验来看，该数字估计过高。耳聋通常在恢复期出现，一般与病情的严重程度、病毒血症水平及AST水平不相关，提示耳聋是免疫损伤的结果。耳聋可为单侧或双侧，大约75%病例的耳聋是永久性的，耳聋的类型与自发性神经性耳聋类似。

并发症

实验室检查

1、血液检查

在拉沙热发病的早期，实验室检查主要有轻度的血小板减少（一般低于100×10⁹/L），轻度的淋巴细胞减少、中度的红细胞比容增高、血尿素氮增高。病情严重的患者可出现血小板显著减少，常见淋巴细胞减少，可伴有中性粒细胞为主的白细胞增多。血淀粉酶和转氨酶水平通常增高，AST水平一般大于ALT水平，提示这些酶的来源不仅包括肝脏，可能系因多组织多脏器的缺血和损伤所致。外周血检查发现白细胞减少，血清特异性IgM抗体阳性，血清中特异性病毒抗原阳性，恢复

期血清特异性IgG抗体滴度超过急性期4倍以上，从患者标本中检出拉沙病毒RNA，或从患者标本中分离到拉沙病毒。

2、尿液检查

蛋白尿和管型尿等。

3、大便潜血试验

大便潜血一般呈阳性。

4、抗体检测

抗LASV的IgM抗体一般于发病后2周出现，3周出现IgG抗体，目前多采用ELISA法检测。一般情况下，拉沙病毒抗原于发病后1周出现。通过对拉沙热幸存者的分析发现，LASV特异性IgM可以在首次感染后持续数月到数年之久，并发现患者存活率和血清中低水平的IL-6、IL-8、IL-10、CD40L、BUN、ALP、及AST之间存在较强的相关性，抗原阴性而IgM阳性患者与正常人及非致死性拉沙热病例的情况相似，IgM阳性不能被认为是西非疫区急性拉沙热的诊断标志。ELISA检测早期患者体内IgG抗体可有助于排除急性感染，因此ELISA成为诊断拉沙热的首选方法。

5、病毒核酸检测

采用RT-PCR等核酸扩增方法，病程5日内的大多数患者血清中可检测到病毒核酸，发病后30日内在半数以上患者中仍可测到。

6、病毒分离

采集发病14日内患者血清或全血标本，用Vero细胞进行病毒分离。目前，多将病毒分离培养法与间接免疫荧光法、核酸检测等技术结合起来，保留其可靠性的同时提高了实验的敏感性及特异性。

诊断要点

本病诊断主要根据流行病学史、临床特征以及实验室检查。对来自疫区的可疑病例或发热38°以上、对抗疟疾药物或抗生素治疗无效的患者应高度怀疑本病。

1、流行病学资料

生活在拉沙热流行地区或3周内有疫区旅行史。

2、临床特点

发热、头痛、咽炎、胸骨后疼痛可作为早期诊断线索。诊断拉沙热最有意义的临床表现是发热、咽炎、胸骨后疼痛和蛋白尿，对判断预后最有意义的临床表现是发热、咽痛及呕吐。

3、实验室检查

外周血检查发现白细胞减少，血清特异性IgM抗体阳性，血清中特异性病毒抗原阳性，恢复

期血清特异性IgG抗体滴度超过急性期4倍以上，从患者标本中检出拉沙病毒RNA，或从患者标本中分离到拉沙病毒。

鉴别诊断

1、与流感、疟疾、伤寒、黄热病、钩体病、其他病毒性出血热如埃博拉出血热相鉴别。

2、盆腔炎、无菌性脑膜炎、胃肠炎

拉沙热的临床表现偶尔与之相似。

3、某些类型的肺炎

尤其是以呼吸系统症状和体征表现为主的患者，但白细胞减少是诊断此病的重要线索。

4、疟疾

在既往经验中，少数确诊为拉沙热患者的血中可检出疟原虫，因此对来自西非拉沙热疫区的患者，或有过疫区旅行史的患者，当血中疟原虫阳性时，仍需考虑重叠感染的可能。

治疗

（一）治疗

本病无特效药物治疗，应采取严密隔离至少3～4周，至患者血液或尿液标本检测病毒阴性3次以上。患者的血、尿、分泌物和污染物中均含有病毒，因此必须严格消毒。医护人员必须严格执行隔离护理，包括穿隔离衣、戴口罩及手套。

1、对症支持治疗

患者应卧床休息，维持水电解质平衡，补充血容量、防治休克，密切观察心肺功能。监测血压、肾功能，继发细菌感染时应使用抗生素。

2、抗病毒治疗

近年来研究发现，利巴韦林是治疗本病的有效药物，发热期即可使用，愈早愈好，病程1周内接受治疗可降低病死率。首选静脉给药，成人首剂30mg/kg，最大剂量不超过2g。之后每6小时给药1次，剂量16mg/kg，每次最大剂量不超过1g，持续4日。再改为8mg/kg，每次最大剂量不超过0.5g，连续6日。儿童按体重给药，用法与成人相同。口服该药，成人首剂2g，之后按体重，＞75kg者每日1200mg，分2次，＜75kg者每日1000mg，分2次（上午400mg，下午600mg），连续10日。儿童按30mg/kg，顿服，之后按每日15mg/kg，分2次，持续10日。干扰素对本病的疗效不明显。

3、免疫血浆

1969年就开始使用人免疫血浆治疗，但除了在免疫血浆的获得、检测、控制、储存等方面

存在困难外，免疫血浆的疗效在动物实验中相对有限，可使用免疫血浆1～2单位/次，10～12小时可见效。

（二）预后

不良预后的征象包括休克、出血、神经系统障碍、高水平病毒血症（抗原或基因拷贝数）、AST＞150IU/L。各地有不同的病死率，估计住院患者的病死率在20%左右。西非LASV的流行种群有明显差异，甚至在毛里求斯区域国家亦有不同，动物实验证实某些病毒分离株致死率更高。营养不良、疟疾、HIV感染等其他共存疾病的影响不清楚，尤其是在拉沙热流行的偏远农村。

后遗症主要为神经精神系统后遗症，如听觉异常、耳聋、前庭功能障碍、幻觉、痴呆、躁狂、抑郁等。感觉神经性耳聋是拉沙热的一个主要慢性后遗症，尽管有报道耳聋的发生率约占25%，但近年来从肯尼亚的经验来看，该数字估计过高。耳聋通常在恢复期出现，一般与病情的严重程度、病毒血症水平及AST水平不相关，提示耳聋是免疫损伤的结果。耳聋可为单侧或双侧，大约75%病例的耳聋是永久性的，耳聋的类型与自发性神经性耳聋类似。

日常护理

1、一般护理

合理休息，加强营养。养成良好的卫生习惯。衣服(尤其内裤)、被褥、便盆等用具应加强消毒，防止虫卵污染水、食物及手而感染自身或他人。

2、心理护理

了解该病的感染过程及治疗效果，解除思想顾虑。

3、用药及病情监测

严格遵医嘱用药，做好病情监测，遵医嘱定期复查。

防治措施

1、预防措施

（1）输入疾病的预防

加强国境检疫，预防疫情输入对来自西非流行地区的人员、动物和货物做好检工作，严防疾病传入我国，尤其加强对可疑病例和染疫动物的检疫。口岸检疫部门一旦发现病例，应及时通报卫生部门做好疫情调查和处理。

（2）出境人员的预防疾病

加强对出境人员防病知识的宣传。防止拉沙热流行的最有效的方法是切断人与鼠类之问的接

触。前往流行地区的人员应避免与鼠类接触，采取有效措施防止鼠类进人家中，避免接触鼠类污染的食物和物品。注意做好食品卫生、食具消毒和食物保藏等工作。避免与疑似病例接触。

2、控制措施

（1）医学观察、留验和隔离对疑似病例应就地实行医学观察，进行留验处理。对确诊病例，必须在专业的传染病治疗机构进行严格的隔离治疗。由于可以发生院内感染，因此必须采取严格措施隔离患者的体液和分泌物。隔离区内采取呼吸防护措施。男性患者性生活时必须戴避孕套，否则应禁止性生活3个月，直到精子内检查无病毒为止。

（2）消毒

患者的排泄物、分泌物、血和患者接触过的所有物品以及血液检查用的试验器械、可疑污染场所，都要选择敏感消毒剂进行喷洒、喷雾或熏蒸消毒处理，常用消毒剂有0.5%的次氯酸钠溶液或加去污剂的石炭酸。其他可供选择的方法尚有高压消毒、焚化或煮沸。此外，紫外线可作空气消毒。实验室检验应在生物安全柜内进行，如果没有生物安全三级以上的试验条件，则应尽可能减少检验次数，操作时做好个人防护。对所有的可疑污染物品和场所要进行严格及彻底的终末消毒处理。终末消毒常选择0.5%的次氯酸钠溶液或石炭酸复合物进行，也可选用甲醛熏蒸的方式进行。

（3）个人防护

凡是接触、护理染疫动物和病例的人以及进行疫点处理的工作人员必须穿戴全套防护服和防毒面罩进行操作。

（4）接触者管理

该病的潜伏期可短至3日，使得有必要迅速和有效开展接触者追踪。凡在患者传染期内密切接触的所有人员都应进行隔离观察，每日测量两次体温，直至最后一次接触3周后，一旦体温高于38.3℃，则应立即进行隔离治疗。