新生儿α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，α1-抗胰蛋白酶缺乏症最早见于成人慢性阻塞性肺疾病，后发现其与小儿肝病的关系，临床表现主要为肝损害，严重程度不等，有肝大、黄疸、胆汁淤积、伴一过性抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性的溶血性贫血，类似新生儿肝炎或先天性胆管闭锁。在我国报道极少。

流行病学

本病斯堪的那维亚人和北欧后裔中发病率较高，占新生活产儿的1/2000～1/1600，在北美白种人中占新生活产儿的1/6700，国外有报道，从新生儿肝炎综合征中α₁-AT缺乏症的发生率，文献所载各不相同，Gottnall等报告100例中，占13例；Danks报告105例中有8例；Pittschieler报告通过14年，在71675例新生儿血样中筛查出α₁-AT缺乏症共188例，我国报道极少。

临床类型和分类

病因与发病机制

α₁-AT是一种低分子糖蛋白，主要在肝细胞内合成，但也有可能由其他细胞如单核细胞、粒细胞、Kupffer细胞产生。人的血浆与组织中含有多种蛋白分解酶（或称蛋白酶），这些酶又受到另一些酶的对抗，称蛋白酶抑制系统即Pi系统，α₁-AT属Pi系统，是血液循环中主要的抗蛋白酶，一种急相蛋白，它能抑制膜蛋白酶、纤维蛋白酶、凝血酶、糜蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶以及细菌死亡后释放的蛋白溶解酶等，有保护组织的作用，在细菌感染、手术或激素治疗时，血中含量可较正常增加2～4倍。α₁-AT缺乏时此种抗蛋白酶的作用减弱，以致蛋白酶使自体组织遭到破坏而致病。

α₁-AT减少程度与肝和肺部疾患发病情况的关系尚不十分明了。从患儿的肝组织活检中可见早期出现肝细胞坏死，门脉周围有浆细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞浸润，胆小管和结缔组织增加。晚期则有严重的纤维化和肝硬化。特征性的改变是无论临床出现肝病征象与否，肝活检用PAS染色时，在肝细胞内都可见到耐淀粉酶的嗜酸颗粒和玻璃样变物质，尤以门脉周围最明显。电子显微镜检查发现这些颗粒位于肝细胞的粗面内质网上，现经多方面检查证实它是与α₁-AT相似的糖蛋白，在化学组成上与正常α₁-AT的区别是缺乏唾液酸基和糖基。关于肝细胞内堆积的α₁-AT颗粒与肝病的关系尚不十分清楚，因为即使没有病态的α₁-AT缺乏者的肝细胞中也可见到此种颗粒。肝病的发生似乎与组织中的α₁-AT缺乏有直接关系，很多作者认为α₁-AT缺乏时，蛋白质分解破坏作用增强，肝细胞内的α₁-AT不能释放至血液中，因此无力拮抗内源或外源性的蛋白溶解酶对肝细胞的损伤作用，从而出现肝细胞的变性坏死。后者又增加巨噬细胞的活力，更使蛋白溶解酶的释放量增加，进一步损害肝细胞。

目前了解Pi系统至少有33个等位基因型，M是最常见的基因型，正常人群中以PiMM型最多见，在美国大约95%的人是PiMM表现型。其血清α₁-AT含量基本正常。纯合子PiZZ型最少见，其血清α₁-AT严重缺乏，低于2mg/ml（仅为正常值的10%～20%），血清α₁-AT明显缺乏是由于分子的C端第53位点上的赖氨酸被谷氨酸置换后，影响α₁-AT从肝细胞释放到血清中。PiZZ纯合子在婴儿期即可出现梗阻性黄疸。中间表现型PiMZ、PiSZ、PiMS等型的血清仅α₁-AT可低至正常的40%以下，一般不伴有肝脏病。

症状

1、肝损害

为主要临床表现，严重程度不等，患儿常可在出生1周发生非外科胆汁淤积型肝炎。患儿食欲不振，有时恶心呕吐、嗜睡、易激惹。出现黄疸和肝脾肿大，伴一过性抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性的溶血性贫血，尿色深黄，大便呈白陶土色，类似新生儿肝炎或先天性胆管闭锁。黄疸可持续2～4个月后渐消退。此类患儿初生体重多低于正常，但非早产。此后可出现以下几种情况：

（1）病情持续进展：少数患儿病情持续进展，在数年内逐渐出现肝硬化的症状，在6岁前由于肝功能衰竭或并发败血症而死亡。

（2）缓慢进展：多数病人临床缓解和进展互相交替出现，至青春期后发展成慢性活动性肝炎或肝硬化。

（3）杂合子表现：有些病人，多为PiMZ或PiMS型杂合子，到成人期虽有肝组织不同程度的纤维化，但不出现肝硬化的明显症状。

2、肺部综合征

在儿童肺气肿很少见，但可有慢性肺部综合征，多发生于30～40岁的成人。PiZZ纯合子发生慢性阻塞性肺气肿的可达70%～80%。患儿出现呼吸困难、咳喘、弥漫性肺气肿及桶状胸。叩诊为过清音；重者出现杵状指（趾），生长发育障碍等。

3、其他

有些研究指出，在成人患有风湿热样动脉炎和青少年慢性多发性动脉炎的病人PiZ等位基因的频率增加。很多凝血异常伴有α₁-AT缺乏，包括血小板功能不全，播散性血管内凝血和婴儿凝血系统障碍。可表现关节症状和出血倾向。

并发症

纯合子常并发胆汁淤积性肝硬化，可并发溶血性贫血，肺气肿，多发性动脉炎和凝血功能障碍，也可发生慢性活动肝炎。

实验室检查

1、α₁-AT

血清α₁-AT减少到1.0g/L以下多为PiZZ型，PiMZ型α₁-AT多在1.0～2.0g/L之间。

2、血象检查

显示脾功能亢进现象，出现红细胞、白细胞、血小板减少的“三少”现象。

3、血BSP

肝硬化期BSP排泄减少。

4、肝活检

PAS染色阳性，可见肝细胞内耐淀粉酶的嗜酸性小颗粒。

5、血生化

血胆红素可达340μmol/L（20mg/dl），直接胆红素高，肝功异常。

6、基因型测定

取外周血提取DNA，采用PCR等位基因特异性寡核昔酸（ASO）探针杂交方法以及通过等点聚焦或酸性pH条件下的琼脂糖电泳作出Pi基因定型。

诊断要点

不论临床有无肝病征象，肝细胞内可见到很多小球体，为特征性改变。取肝组织经淀粉酶消化处理掉所含的糖原后，再用过碘酸（即PAS法）染色在光镜下可见肝细胞内有直径2～20μm的小球体。数目1～20个不等，这种小球体经多方面证实为与α₁-AT相似的糖蛋白，在化学组成上缺乏唾液酸，电镜检查发现这些小球体位于肝细胞的粗面内质网和光面内质网，内质网的腔扩张，腔内有不定型电子密度较大的物质堆集。用特殊荧光标记染色时可见明亮的荧光。其他如肝细胞坏死，门脉区炎性浸润，局灶性脂肪浸润，含铁血黄素沉着，胆汁淤积，胆小管和结缔组织增生等均为非特异性改变。巨细胞变很少见到。肺部病变以广泛性肺气肿为特点。

鉴别诊断

应排除巨细胞性包涵体病及肝炎、胆道闭锁、胆总管囊肿以及各种先天性代谢病如半乳糖血症、果糖不耐受症、肝糖原累积症和肝豆状核变性等。如有呼吸道症状还应与免疫缺陷病、胰腺囊性纤维变、食管畸形及食道裂孔疝等鉴别。

治疗

（一）治疗

无特殊治疗方法。主要为支持和对症疗法，包括合适的营养，脂溶性维生素的补充，门静脉高压的治疗等。皮质激素类及免疫抑制剂不能控制α₁-AT缺乏症所致的肝损害。

有报道α₁-AT缺乏症肝病患者（肝功能不全及肝衰竭者）可行肝移植治疗，接受者血中出现供肝者的Pi表现型，支持肝可能是血液循环中α₁-AT的来源；1年存活率可达90%,5年存活率为80%。

（二）预后

新生儿有胆汁淤积发展为肝硬化的危险性约21%～56%，一般在2～4岁时发生。小儿PiZ中约1/3有迁延性肝功能不全，Sveger的研究证明婴儿67例中只有22%无明显肝病，随访7个月～17岁有28%死亡，多死于肝功能衰竭。总之，新生儿有胆汁淤积，到婴儿时仍有胆汁淤积，结合胆红素和ALT持续升高，肝持续增大且质硬，肝组织有纤维化病变、肝硬化者，提示预后不良。

日常护理

1、一般护理

注意保暖，体温维持在36～37℃。提前喂养，刺激肠道蠕动，促进胎便排出。

2、严密观察病情变化

（1）婴儿出生后即应密切观察皮肤黄染情况，注意出现的时间、加深的速度、黄染的程度、消退的时间、是否有退而复现的情况，以利于及早明确黄疸的性质。应注意必须在自然光源下观察黄疸。

（2）注意观察初生婴儿的全身症状，如有精神萎靡、嗜睡、吸吮无力、双眼斜视、四肢肌张力减退等胆红素脑病的早期表现，立即通知医生，做好抢救准备。密切观察大小便次数、量和颜色，如存在胎粪延迟排出，应给予灌肠处理，促进粪便及胆红素排出。

3、健康教育

（1）让家长初步了解如何判断生理性黄疸和病理性黄疸，以便及早发现，及时治疗。

（2）让家长了解病情，配合治疗。

防治措施