流行病学

临床类型和分类

1、按肝转移发现的时间

可分为两种类型，即同时性肝转移和异时性肝转移。前者是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移；后者则是指结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。

2、按肝转移灶的数目

可分为单发转移和多发转移。

病因与发病机制

结直肠癌的发病机制包括遗传和环境因素。饮食可能是最重要的因素。除了局部淋巴结，肝脏是结直肠癌的首要转移器官。结直肠癌的转移通过不同的路径到达肝脏：门静脉循环、淋巴播散、肝动脉系统。

除了血液动力学因素外，还有其他几个因素和结直肠癌的肝转移灶的形成密切相关。肿瘤细胞异时性从原发灶向肝脏迁移，肿瘤细胞在肝窦中被机械性俘获。在几种黏附因子的作用下，这些肿瘤细胞在肝脏中集落形成转移性病灶。近来数据显示转移性的肿瘤生长通常与细胞周期调节蛋白的功能缺陷有关。例如凋亡诱导蛋白或酪氨酸激酶。肿瘤细胞为了在肝脏内进一步生长和播散，可能会产生并释放诱导周围肝组织凋亡的因子。并且这些细胞具有诱导血管形成的能力也就是所谓的对于转移灶发展至关重要的血管生成机制。在这一过程中，血管生成因子介导内皮细胞加速迁移，在原先的血管基础上形成新生血管。由于肝转移灶的毛细血管与来源于肝血窦的内皮细胞相连，脂肪肝或有硬化的肝脏因为血管生成减少，往往较少出现转移灶。

转移性肝肿瘤的生长速率往往要快于原发灶，这些肿瘤的有丝分裂计数可以超过肝外的原发灶5倍甚至更多。肝转移灶的这些形态学的改变，与原发灶组织病理学和分子改变相一致。然而，如果要精确阐释肝内转移灶的形成和肿瘤进一步生长的分子病理学基础，尚需进一步的研究。

症状

肝转移癌早期常无症状，当出现症状时病变常较晩期。常见的临床症状有乏力、消瘦、腹胀、恶心、呕吐等。晚期患者可有肝脏肿大、黄疸、腹水、腹围增大、发热等表现。部分病例可无原发癌史而以肝转移癌为首发症状。

并发症

实验室检查

1、癌胚抗原（CEA）

CEA是一种上皮性肿瘤标志物，对结直肠癌肝转移的诊断有其独特的价值。肝转移癌CEA阳性率达50%～70%。

2、肿瘤标志物

肝转移癌甲胎蛋白（AFP）大多阴性，但个别消化道肿瘤转移到肝脏后AFP可呈阳性。其他肿瘤标志物如CA199、CA153、PSA、CA125也有一定意义。

3、血清生化检查

包括碱性磷酸酶（AKP）、乳酸脱氢酶（LDH）等均可作为筛检手段，但对确定肝转移帮助不大。

4、病理学检查

肝穿刺活组织检查对确诊有帮助。

诊断要点

对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9检查、病理分期评估外，应当进行肝脏超声和/或超市造影和/或增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI（1a类证据，A级推荐）。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏，以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。

鉴别诊断

1、肝多发性血管瘤

通过不同的声像图特征，二者不难鉴别；当声像图上鉴别有困难时，应结合病史或短期随访复查加以鉴别。

2、肝多发性脓肿

仅凭二者的声像图表现很难鉴别，可根据病史、临床症状和短期随访加以鉴别。

3、肝多发性囊肿

根据声像图特征二者不难鉴别。

治疗

（一）治疗

1、结直肠癌肝转移的手术治疗

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者，经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疔。

（1）手术适应证、禁忌证及可切除结直肠癌肝转移术前评估

①适应证：A、结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；B、根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R₀）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积大于或等于30%～50%；C、患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。

②禁忌证：A、结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；B、出现不能切除的肝外转移；C、预计术后残余肝脏容积不够；D、患者全身状况不能耐受手术。

③可切除结直肠癌肝转移经术前评估可分为：A、结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除；B、结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除。

（2）结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗

既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70%（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗。在全身情况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除。同样，在患者全身情况允许时如果肺和腹腔等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除。

2、可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗

对可切除的结直肠癌肝转移患者（包括结直肠癌确诊时合并肝转移和结直肠癌根治术后发生肝转移）可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因：①新辅助化疗提供了“窗口期”，观察有无新的无法切除的转移灶的出现，减少没有必要的手术；②新辅助治疗可提高R₀手术的机会，增加术后残余肝脏的体积；③新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择；④新辅助化疗的疗效，可作为患者预后评估的一个指标；⑤新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后。

然而，新辅助治疗也有一定的弊端：①化疗可能会造成肝脏损伤，如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变；与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等，这些损害均可能增加肝切除术后的并发症。②影像学检查消失的转移灶仍应切除，但术者无法在术中给予肝脏转移灶精确定位。③转移灶进展致使无法切除。

3、结直肠癌肝转移灶切除术后的辅助治疗

建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗。特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者，推荐时间为6个月。已完成术前化疗患者术后的辅助化疗时间可适当缩短，也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗。

4、不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗

结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射和放射治疗等，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除。其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似，此类患者应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的化疗方案，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法根治性切除的患者，综合治疗也可明显延长中位生存期，控制疾病快速进展，明显改善生存质量。

（1）全身化疗和肝动脉灌注化疗

化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗不良反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性。目前最常用的化疗方案有甲酰四氢叶酸钙（CF）+5FU+奥沙利铂（OX）的FOLFOX方案和5-FU+CF+依立替康（IRI）的FOLFIRI方案。

（2）分子靶向治疗

靶向治疗是以肿瘤生长、转移过程中必需的分子为靶点，特异性作用于肿瘤细胞，从而达到降低副作用、提高疗效的目的。目前主要有两类药物：表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂和血管内皮生长因子受体（VEGFR）拮抗剂。在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加入分子靶向药物。

①西妥昔单抗：西妥昔单抗为EGFR的抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果。其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率。目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI。

②贝伐珠单抗：贝伐珠单抗为VEGF的抗体。贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果。贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也在一定程度上提高中位生存、局部缓解率和切除率。一线化疗mFOLFOX方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）联合贝伐珠单抗治疗KRAS野生型的疗效与联合帕尼单抗相似，且安全性更好。贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）较联合FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）在显著延长PFS的同时，明显提高ORR，且安全性可接受，对需要快速缩小肿瘤以控制症状或转化为可切除者具有较重要价值。贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，所以如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6～8周。

（3）消融治疗

①射频消融：射频消融术使用方便、安全性好，能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗。目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径小于3cm且一次消融最多3枚。肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，也应注意肝外热损伤。以下情况也可考虑射频消融：一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者；预期术后残余肝脏体积过小时。可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3cm的转移病灶进行射频消融。

②微波消融：微波消融较之射频消融有一定技术上的优势，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率。

③冷冻治疗：应用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-180°C，这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤。消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死。尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生成率。但是，较高的局部复发率和并发症发生率（可达35%，包括ARDS和DIC等）限制了该技术的广泛应用。

（4）放射治疗

对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑放射治疗。由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗（SBRT），对小的（直径小于5cm）不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗，结果是安全有效的。放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现。

（5）其他治疗方法

其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射、选择性内放射（SIRT）、药物洗脱珠（DEB）的动脉灌注化疗和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分。

（二）预后

影响预后的因素有以下几方面。

1、能否手术切除

结直肠癌肝转移手术切除后的5年生存率为30%～38%，但仅不到10%的患者可接受手术治疗，未经治疗的肝转移癌患者预后极差。

2、与肝转移程度有关

孤立性肝转移患者有时虽未经治疗仍可获得较长生存期，少量转移生存期为18～24个月，弥漫性转移为3～5个月。

3、有无肝外转移

无肝外转移和手术禁忌时，只要肝转移灶不超过四处，均可施行手术切除。一旦有肝外转移，预后极差。

4、CEA水平

CEA＞200g/L者生存期明显缩短。

日常护理

1、用药护理

患者要严格遵医嘱服药，并注意药物的不良反应，常见的不良反应包括恶心、呕吐或腹泻等，发生不良反应时要及时告知医生。

2、心理护理

此病会给患者带来很大的心理负担和经济压力，从而引发悲观、抑郁、焦虑等不良情绪，此时家属要尽力的安慰患者，给予患者足够的关心和爱护，增强患者对抗疾病的信心。患者自己可以通过和医务人员的交流来了解自己的疾病，保持乐观的情绪，积极的配合治疗。

3、饮食护理

给予高热量、高维生素、高蛋白质、低脂饮食，如牛奶、蒸鸡蛋、蔬菜、水果、瘦肉、鱼类等。如果出现腹胀，应少吃多餐。禁烟酒及辛辣、油腻、生冷、霉变食物。

4、生活管理

患者要养成良好的生活习惯，如定时排便、缩短排便时间等。同时还可以适量的运动，但要注意劳逸结合，防止受凉、感冒等各种不良刺激。

5、复诊须知

患者尽量遵医嘱复诊或定期复诊，复诊时携带相关的病历资料。如有不适，随时就诊。

防治措施