流行病学

1955年Zollinger和Ellison两人首先报道了表现为大量胃酸分泌、顽固性、多发的胃、十二指肠溃疡及胰腺非β细胞瘤三联征的两个病例，从此确定了此病，称ZES，目前通称胃泌素瘤，促胃液素即胃泌素，于1961年由Gregory和Tracery从肿瘤中提出，以后的研究清楚了促胃液素的结构和作用，现在的放射免疫测定法，使临床诊断本病更为简单和准确。

因为本病少见，发病率不详，据估计在美国，消化性溃疡的病人中，有0.1%～1%属ZES，这一数字高低相差10倍，真实的发病率尚不清楚，在我国则更不清楚。因为在我国胃泌素的测定，仅限在少数大城市医院可以进行。从临床病人来看，我国的发病率可能低于美国。

胃泌素瘤的发病年龄多见于30～50岁，男性较女性为多，男女之比约为2∶1～3∶2。

胃泌素瘤不仅好发于胰腺，也好发于十二指肠，1990年以后的美国文献报道，十二指肠的这种肿瘤约占胃泌素瘤总数的33%～38%，有的报道为40%～50%，我国文献尚未见报道。胃泌素瘤又是多发性内分泌肿瘤I型（MEN-Ⅰ）的组成部分，MEN-Ⅰ型病例发病年龄偏轻，约20%的胃泌素瘤为MEN-Ⅰ型。胰的胃泌素瘤通常发现确诊时已偏晚，有肝转移灶的可高达40%～60%，而十二指肠的胃泌素瘤常较小，且常为多发。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

1、胃窦部G细胞增生

原因不明，可能是促胃液素分泌失去正常的反馈调节，胃窦部G细胞分泌促胃液素增加，反复发生以致G细胞增生，对G细胞的刺激主要是进食后食物中的蛋白质及其消化产物、迷走神经兴奋，刺激促胃液素分泌，正常情况下，促胃液素刺激壁细胞分泌胃酸，胃酸达到胃窦部，当pH＜3时，可抑制促胃液素分泌，这一反馈机制的被打破，致促胃液素不断分泌，一方面G细胞因不断分泌而致增生，另一方面促胃液素不断分泌而导致溃疡病发生，且为顽固性溃疡，临床出现ZES。

2、胰腺和十二指肠的胃泌素瘤

可以单发在胰腺，也可以胰腺和十二指肠同时有胃泌素瘤，也可以仅位于十二指肠，十二指肠的胃泌素瘤常有小而多发的特点。

3、MEN-Ⅰ型

有甲状旁腺功能亢进，同时有胃泌素瘤，甲状旁腺功能亢进多为甲状旁腺增生，甲状旁腺功能亢进时，血钙显著升高和胃泌素瘤的发病机制可能有关。

（二）发病机制

顽固性溃疡病的发病机制：胃泌素瘤分泌大量的促胃液素，这是一种多肽激素，包括含17个氨基酸（G17）和34个氨基酸（G34）的多肽等5种成分，其中G17作用最强。胃泌素瘤的瘤组织中和患者的血清中均有很多G17，当然还有其他多肽，这种G17多肽不断刺激壁细胞，分泌大量胃酸，终于造成胃、十二指肠黏膜损伤，发生麋烂和溃疡，由于是肿瘤的缘故，这一过程始终在进行，就不能用一般消化性溃疡的药物治疗得到好的效用，包括β₂受体阻滞剂，H⁺-K⁺-ATP酶阻滞剂等。而采用一般的外科手术如胃次全切除手术等，手术后易发生吻合口溃疡，这就是顽固性溃疡名称的来源，也是外科医师发现的由于胃泌素瘤所致的发病机制。

促胃液素对小肠的作用为抑制小肠对水和电解质的吸收和促进小肠蠕动增快，故胃泌素瘤患者可有水样腹泻，同时促胃液素也可促进胰腺外分泌增加，也有增加胆汁、十二指肠液分泌的作用。这些都加强了腹泻，但最主要的还是肿瘤不断大量分泌胃酸而致顽固性溃疡，合并出血、穿孔等严重结果。

症状

1、顽固性消化性溃疡

85%的病例有顽固性的溃疡病。易发生并发症，且属于需外科处理的并发症，如多次溃疡出血、穿孔，胃切除手术后吻合口溃疡、出血、穿孔等。应用常规外科手术疗法，病情在短期内即可复发，这是本病最突出的表现，但在一些小的十二指肠胃泌素瘤病例，有的并不表现为顽固性的溃疡病。

2、腹泻

腹泻可以和溃疡病症状同时存在，也可以发现出现腹泻或仅表现为腹泻，腹泻的特点为泻出物呈稀水样，夜间多，可导致患者代谢性酸中毒等。在有MEN-Ⅰ型时，因有甲状旁腺功能亢进，且胃泌素瘤的症状也偏轻，腹泻较少，低血钾也不易发生。

3、MEN-Ⅰ型综合征

文献报道有20%～25%的患者胃泌素瘤是MEN-Ⅰ型综合征的一部分。MEN-Ⅰ综合征是常染色体显性遗传病，常累及甲状旁腺、胰腺和垂体等。Ballerd等报道，85例MEN-Ⅰ型患者，81%累及胰腺，胰腺的问题主要是胃泌素瘤，且这种病人的死亡也主要和胃泌素瘤有关，约三分之一的MEN-Ⅰ型患者胃泌素瘤是首发的症状，个别病例在胃泌素瘤发病20年以后才出现MEN-Ⅰ型其他内分泌腺疾病。MEN-Ⅰ型患者常有家族史，故这种患者的近亲调查很必要，以便发现新的患者。

并发症

约1/4的病人有消化道出血，约1/5的病人发生溃疡病穿孔。20%～30%病人有腹泻，多为水样便，有时为脂肪泻。合并有其他内分泌肿瘤并不少见。

实验室检查

1、胃液分析

由于胃泌素瘤大量分泌促胃液素，刺激胃酸大量分泌，BAO在多数病例＞15mmol/L，即使已经做了胃大部分切除手术，BAO也往往＞5mmoL，由于肿瘤的分泌激素使酸分泌持续在高峰状态，BAO和MAO的差缩小，也是本病的特点之一，夜间胃液量超过1L，游离酸量超过100mmol/L均有诊断意义，但现代实验室诊断最重要的是血清促胃液素的测定。

2、血清促胃液素测定

用放射免疫法测血清促胃液素，对诊断有决定性的价值，美国不少医学中心已对所有来诊消化性溃疡患者作此测定，以及时发现患者。正常人及非本病患者血清促胃液素浓度的正常值为200pg/mL以下。我国尚无正式标准，此值可作为参考，而胃泌素瘤患者的血清促胃液素显著增高，常高达500pg/mL。如浓度很高，常常提示已有转移，如测定浓度为200～500pg/mL之间疑为本病时应作促胰液素激发试验和钙离子试验。

强效抑酸剂如长效β₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂（奥美拉唑）可以引起药物诱导性促胃泌素升高，这是由于这些药物抑制胃酸分泌的反馈效应，应予以排除。

3、促胰液素激发试验

本试验被认为是简单而可靠的方法，要采用高浓度的Kabi的促胰液素，此素注射后，胃泌素瘤患者的肿瘤细胞迅即将所含的促胃液素释放，进入血循环中，引起血清促胃液素水平显著升高。试验方法为：促胰液素2U/kg体重快速静脉内注入后，在5、10、15、30及60分钟时分别抽静脉血测促胃液素，要求在注射前10分钟抽血作为基数对比。一般在注射后10分钟可出现峰值，比基础值升高50%以上或增加100pg/mL为阳性。

4、钙输注试验

文献上标准有些不同，本法为按每千克体重每小时静脉滴入葡萄糖酸钙4mg或5mg，连续3个小时，试验前和试验后每30分钟抽静脉血测促胃液素1次，患胃泌素瘤的患者，有80%的血清促胃液素水平可升高400pg/mL。正常人及一般消化性溃疡病人无此反应，本法特异性、敏感性均不如促胰泌素法，但费用上显著为低。

5、其他方法

如经皮经肝门静脉插管分段取血测促胃液素可以达到定性、定位的目的，但本法既复杂也非必需，临床上实际已放弃不用。

诊断要点

对于多发性难治性的上消化道溃疡患者，或巨大溃疡（直径＞2cm），特别是十二指肠球部以下的溃疡或手术后短期内复发者，均应考虑本病。若伴有高胃酸或（和）顽固性大量腹泻或脂肪泻，则本病的可能性更大。结合实验室及影像学检查尽可能明确病变部位，提高肿瘤切除率。

鉴别诊断

1、消化性溃疡

消化性溃疡以单个溃疡或胃、十二指肠均有一个溃疡（复合性溃疡）多见，胃或十二指肠多发性溃疡相对少见。如出现下列情况应高度怀疑胃泌素瘤：

（1）十二指肠壶腹后溃疡。

（2）消化性溃疡经常规剂量的抗分泌药治疗和正规疗程治疗后仍无效。

（3）溃疡手术治疗后溃疡迅速复发。

（4）不能解释的腹泻。

（5）有甲状旁腺或垂体肿瘤个人史或家族史。

（6）显著的高胃酸分泌和高胃泌素血症。

2、胃癌

本病和胃泌素瘤相似之处是内科治疗效果差以及腹腔内转移，但胃癌很少合并十二指肠溃疡，也无高胃酸和高胃泌素分泌特征，胃镜活检病理组织学检查有鉴别诊断价值。

治疗

（一）治疗

1、外科治疗

和治疗所有肿瘤的原则一样，根本的治疗为手术摘除肿瘤或包括肿瘤所在部位的脏器，视肿瘤的良恶性而定，但胃泌素瘤的特点是位于胰腺的原发肿瘤发现时往往较大，且多数已有肝转移，治疗的方法要视具体的病情而定，现分述如下。

（1）开腹探查：因胃泌素瘤绝大多数位于胃泌素瘤三角区，如探查时发现肿瘤位于胰尾部，则需在纵切口上加一横向左侧的上腹部切口，按探查胰头部的Kocher手法，仔细在胰头部摸索，结合手术前定位、手术中B超探查。然后仔细探査肝脏有无转移灶，再检査胰体尾部，和胰岛素瘤的探査完全一样，根据探查结果决定手术方式。

（2）在胰腺发现可疑病变，可用细针穿刺，立即病理学检查，这要有经验的病理医师配合。

（3）如上述探查结果为阴性，应考虑肿瘤位于十二指肠内，可以手术中作十二指肠镜检查，如切开胃前壁将胃镜送入十二指肠，或用超声内镜经此切开处进入十二指肠，如十二指肠无病变，则经此镜作胃窦部黏膜活检，检查胃窦部黏膜是否有G细胞增生，此一检查当然最好在手术前已经进行，但亦有可能需要在手术中补做。

（4）发现十二指肠有病变，应作十二指肠切开，直视下检查，结果可靠，且不易漏去多发病灶及小病灶。十二指肠的胃泌素瘤主要位于十二指肠第二、三部，应沿肠轴纵行切开，除视诊外，还应以手指在十二指肠内外作双合指诊细摸，以发现小病变，亦需用内镜进入十二指肠切开处的远端作仔细检查以发现位于远端及至空肠上端的病变。

（5）据Werber经验，十二指肠的胃泌素瘤77%的瘤体直径小于1cm，常为多发，处理原则为逐个予以摘除，一般认为只要局部摘除可，但亦有主张作包括肿瘤所在的全部肠壁切除，要视具体情况而定。

（6）在下述情况下，应考虑行胰头十二指肠切除手术。

①胰头部肿瘤很大，单纯摘除易损伤胰管，而又无肝转移者。

②同时有胰头部肿瘤和多发的十二指肠肿瘤，无肝转移者。

③十二指肠多发性肿瘤，数目多，分布广，摘切后修复十二指肠有困难者。

④十二指肠肿瘤病变较大，已侵犯浆膜或乏特壶腹部。

⑤关于原发性胃泌素瘤三角区的淋巴结肿瘤应予以切除。

⑥已有肝转移的胃泌素瘤外科治疗：

A、手术中发现已有广泛肝转移的、原发灶在胰腺者，应争取切除原发灶，尽量切除表面的肝转移灶，深部的肝转移灶，尤其是小而多处的肝转移灶，可以酒精注射。

B、上述措施后应同时行全胃切除手术，因肝内转移灶不易清除干净，不久即发，全胃切除手术术后无酸分泌，可解决顽固性溃疡病及其并发症问题。全胃切除手术后，因为促胃液素的靶器官消失，对内分泌肿瘤而言，少数病例有速发肿瘤萎缩的，胃泌素瘤亦有这种可能性。

C、肝动脉插管化疗。

D、对肝转移病灶广泛者，行肝切除。

2、内科治疗

对于十二指肠多发的胃泌素瘤，个别学者认为可采用非手术疗法，亦即内科疗法，应用质子泵抑制剂。根据不同的治疗反应而加减。八肽生长抑素，剂量亦可根据治疗反应而定。这些方法只用于不能接受手术治疗的病例。这些方法也不适用于我国，因为药物价格昂贵，且要长期使用。这种病例如在我国可考虑手术疗法。也可作为手术前准备。

药物治疗对有些手术后的病人也有用，有的病人在胃泌素瘤摘除手术后仍有高胃酸分泌，有的病人肝转移灶不能清除干净，手术后高促胃液素血症仍存在，都有用药适应证，但肝转移的病人宜行全胃切除手术。

（二）预后

本病预后主要取决于原发部位在胰腺还是在十二指肠。原发于胰的已如前述，肿瘤较大，肝转移率高。据Orlalf报道，有肝转移者5年生存率约30%，而无肝转移者，5年生存率可以高达90%，这些实际上都是位于十二指肠的胃泌素瘤，都是个体小的肿瘤，肝转移少。有淋巴结转移并不影响预后，Werber等185例的随访结果，无肝转移的15年生存率可达83%，有肝转移的切除后5年生存率为30%。

日常护理

1、心理护理

患者往往担心癌变，从而出现害怕、担忧、抑郁等负面情绪。家属应帮助患者避免长时间精神紧张、焦虑或者情绪激动，树立乐观、积极的态度，配合医师治疗，争取早日康复。

2、用药护理

患者用药期间应谨遵医嘱，不可擅自停药会增减药量。停服不必要的对胃有刺激或引起恶心、不适的药物。

3、饮食护理

注意饮食卫生，做到一日三餐定时定量，饥饱适中，细嚼慢咽，减少烟、酒、辛辣、浓茶、咖啡的刺激。应选用易消化、含足够热量、蛋白质和维生素丰富的食物。如稀饭、细面条、牛奶、软米饭、豆浆、鸡蛋、瘦肉、豆腐和豆制品；食用富含维生素A、维生素B、维生素C的食物，如新鲜蔬菜和水果等。

4、生活管理

生活要有一定规律，不可过分疲劳，劳累过度会影响食物的消化。注意气候变化，根据节气冷暖，及时添减衣被。讲究卫生，避免感染

5、病情监测

治疗期间应密切关注，伴有溃疡的患者可有出血、穿孔等并发症，如果出现上腹疼痛加剧等症状，应立即到医院就诊。

6、复诊须知

谨遵医嘱按时复诊，根据医生安排复查胃液分析、腹部CT等检查。

防治措施