老年间质性肺疾病亦称老年弥漫性实质性肺疾病，是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症以及影像学上的双肺弥漫性病变。ILD可最终发展成弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸衰竭而死亡。

流行病学

ILD多为散发，见于各年龄组，以40～70岁较多，在美国ILD发病率为（20～40）/100000。美国2006年公布的数据表明，IPF患病率为（14.0～42.7）/100000，年发病率为（6.8～16.3）/100000；两者均随着增龄而急剧增长，75岁以上人群患病率和年发病率分别高达227.2/100000和76.4/100000。

临床类型和分类

引起DPLD的病因有很多，涵盖了200多种疾病，由于其异质性，分类方法尚不统一。目前，较多采用的是2002年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸协会（ERS）发表的专家共识所推荐的分类方法，即：

1、已知原因的DPLD：如药物，和结缔组织病相关和环境相关的间质性肺病等。

2、肉芽肿性DPLD，如结节病，外源过敏性肺泡炎（HP）等。

3、其他DPLD，如淋巴管平滑肌瘤病（LAM），朗格汉斯细胞肉芽肿病（LCH），肺泡蛋白沉着症（PAP）等。

4、特发性间质性肺炎（IIP），IIP又可分为七类：寻常型/特发性间质性肺炎（UIP/IPF）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐原性机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）、呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病（RBILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、淋巴样间质性肺炎（LIP）。

病因与发病机制

（一）病因

引起ILD/DPLD的常见病因有：

1、吸入性疾病

无机粉尘（矽肺、石棉肺、尘肺及慢性铍肺）；有机粉尘（外源性过敏性肺泡炎、农民肺、饲鸽肺和蔗尘肺）；有害气体、烟雾（氦氧化物、二氧化硫、金属氧化物、烃化合物和二异氰甲苯等。

2、药物性疾病

抗菌药物（呋喃妥因、柳氮磺吡啶）；非甾体类制剂；心血管药物（胺碘酮、肼屈嗪）；抗肿瘤药物（博来霉素、丝裂霉素、白消安及甲氨蝶呤等）；其他（青霉素、秋水仙碱和三环类抗抑郁药）；放射治疗、长时间高浓度吸氧。

3、感染性疾病

血性播散性结核、病毒感染、卡式肺孢子虫。

4、肿瘤性疾病

癌性淋巴管炎、肺泡细胞癌。

5、结缔组织疾病相关性ILD/DPLD

类风湿关节炎；进行性系统性硬化症；SLE；多肌炎和皮肌炎；干燥综合征；混合性结缔组织病；强直性脊柱炎。

6、肉芽肿性疾病

韦格纳肉芽肿；变应性肉芽肿性血管炎（CSS）；显微镜下多血管炎；坏死性结节样肉芽肿病。

7、遗传性疾病。

（二）发病机制

ILD的发病机制复杂，不同组织类型的ILD可能有着显著不同的发病机制。异常的损伤修复及组织重构是IPF及其他以纤维化为主的ILD的共同通路。大量细胞因子和趋化因子的出现提示炎症免疫反应在发病中发挥重要作用。

在IPF，反复的微小损伤导致肺泡上皮细胞凋亡、基底膜断裂，上皮异常激活，产生多种生长因子和趋化因子，诱导固有层成纤维细胞增生，趋化循环纤维细胞至肺脏损伤部位，刺激上皮基质转化（EMT）和成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞增生并分泌过量的细胞外基质，导致纤维瘢痕形成、蜂窝肺、肺结构破坏和功能丧失。

症状

1、症状

大多数ILD为慢性或亚急性起病，但一部分起病较急，就诊时病程常常仅为数日或数周。这包括急性间质性肺炎（AIP）、急性嗜酸性粒细胞肺炎（AEP）、急性过敏性肺炎（HP）、药物肺损害。此外部分IPF患者因急性加重而首诊。

ILD最常见的临床表现是进行性劳力性呼吸困难。随着疾病进展，呼吸困难可发生于静息时。干咳和乏力也是突出的主诉。咳嗽也是隐源性机化性肺炎（COP）、嗜酸性粒细胞肺炎（EP）、呼吸性细支气管炎间质性肺病（RB-ILD）和IPF的常见症状。

2、体格检查

两肺底闻及的吸气末细小的干性爆裂音或Velcro啰音是ILD的常见体征。在疾病的早期，心脏检查可以是正常的。随着病情进展，出现肺动脉高压和肺源性心脏病、P2亢进、三尖瓣关闭不全、右心室肥厚和周围水肿。肺外表现包括皮疹、关节肿胀、变形等。

并发症

实验室检查

血清学检查：对于诊断结缔组织病相关ILD有极高价值，但部分患者在起病初可能尚未出现，故而应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常应结合临床重新修订诊断。IPF患者也出现抗核抗体（+），但通常滴度较低。如果怀疑过敏性肺炎，应该检测针对少数的吸入性有机物抗原的血清沉淀抗体。当怀疑Goodpasture综合征时，需要检测抗基底膜抗体。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）的检测对诊断ANCA相关小血管炎有重要价值。

诊断要点

DPLD的诊断，需依靠病史、临床表现、体格检查、实验室检查、胸部影像学和肺功能检查来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点：首先明确是否是DPLD；明确属于哪一类DPLD；对IIP进行鉴别诊断。需要指出的是，诊断DPLD需要多学科协商机制（MDD），应综合临床放射病理进行诊断，MDD是诊断DPID的“金标准”。

诊断过程中应注意：胸膜性胸痛可出现在结缔组织病或药物相关的ILD中。胸膜性胸痛和呼吸困难突然加重往往提示可能并发气胸，这是肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）、神经纤维瘤病、结节性硬化症和肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（PLCH）的特征性表现。咯血可见于弥慢性肺泡出血综合征或PLAM，亦提示可能并发肺癌、感染或者肺栓塞。老年人也可以罹患结缔组织病，并且有较高的血管炎患病率，因此不应忽略肺外症状。

职业及环境暴露是重要的临床信息，即便是远距离或是短暂的接触也可能引发ILD。需要获取患者一生详细的职业史，因为大部分职业相关的ILD在出现症状或者影像异常前有着很长的潜伏期。ILD相关的暴露因素也可能是某种嗜好或者娱乐活动（饲鸽者肺、木工肺、农民肺等）。吸烟是IPF的危险因素，同时它还与PLCH、脱屑性间质性肺炎（DIP）、RB-ILD密切相关。相反，HP和结节病则很少发生在主动吸烟者中。另外，越来越多的处方和非处方药物也可能造成ILD。药物肺损害有着不同的潜伏期，从数周到数年不等，因此获取患者目前和既往的用药史十分重要。

年龄和性别在初始评估时都很重要。IPF几乎全部发生在中年和老年人中，结节病、PLCH、PLAM和遗传因素导致的ILD一般都在40岁前诊断，因此在老年人中发病不常见。老年人更容易误吸；胃食管反流的病史常常提示慢性吸入综合征的可能。应用矿物质油滴鼻剂或者油质制品也增加类脂性肺炎的可能。

杵状指是ILD患者一个比较常见的晚期征象，通常提示严重的肺脏结构破坏和肺功能受损。已知的ILD出现新发的杵状指提示可能并发肺恶性肿瘤。

鉴别诊断

治疗

（一）治疗

治疗的目的是消除有害的因素、抑制活动性炎症、减轻或延缓纤维化、延缓肺功能下降、改善活动耐力和生活质量及治疗疾病的并发症。如果ILD与正在应用的药物或是正在接触的环境/职业暴露相关，那么首先要立即停药或是终止再次接触，必要时给予短程的抗炎治疗。部分ILD（如硅沉着病、石棉沉着病）对药物治疗反应不佳。以肺脏炎症反应为特征的ILD，如EP、COP、富细胞型NSIP、DIP、LIP、HP和结节病等，常对免疫抑制疗法有较好的反应。抗炎及免疫抑制治疗亦可使结缔组织病相关的ILD达到稳定。此外，长期氧疗、肺康复、无创机械通气也均可能让患者受益。有研究表明，胃食管反流亦参与了ILD的发病和疾病进展；有效治疗胃食管反流可以使ILD病情稳定。对于诸如冠心病睡眠呼吸紊乱、骨质疏松、焦虑、抑郁等其他合并症，也应给予积极治疗。

IPF确诊时，患者常常已经出现了比较严重的肺功能损害。大量循证医学证据表明，除了AEIPF有应用糖皮质激素抗炎治疗的指征外，糖皮质激素和（或）免疫抑制剂不能使稳定或进展期IPF患者受益。泼尼松、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸联合应用是临床上比较常用的方案，既往的临床研究提示该方案有效，但因未设立对照组而不能构成有力的证据。

近些年来凝血系统在IPF发病中的作用受到学者的重视，抗凝治疗一度成为热点。但ACE-IPF研究表明，对于无其他抗凝治疗指征的IPF患者，华法林并不能使患者受益，相反提高了死亡率。耐人寻味的是，尽管华法林组患者的INR在2～3，但并没有人死于出血，主要死因是IPF或呼吸衰竭，研究者认为可能凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ有着凝血以外更广泛的功能或是其他依赖于维生素K的分子受抑制使然。

吡非尼酮是近年来出现的比较有前途的抗纤维化药物。作为羟基吡啶的衍生物，其在体外具有调节TGF-β和TNF-α活性、抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，并减轻博来霉素所致大鼠肺纤维化的作用项在日本国内73个医学中心进行的随机、双盲、安慰剂对照研究证实，吡非尼酮1800mg/d在延缓轻中度IPF患者FVC下降、改善无进展生存方面明显优于安慰剂；常见不良反应包括光敏、厌食、眩晕等，但均较为轻微。凭借此试验，吡非尼酮被日本批准用于临床。其后在全球13个国家110个医学中心进行了更大规模的旨在评价吡非尼酮有效性及安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究（CAPACITY）结论再次表明对于包括老年人在内的轻中度IPF患者，高剂量吡非尼酮可以延缓FVC下降、改善生存和疾病进展以及运动耐力；通过其后平均29年的随访，也再次证实吡非尼酮具有很好的安全性和耐受性。

鉴于小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌中取得的卓越疗效以及IPF在某些特质上与恶性肿瘤的相似性，近些年学者们已将目光聚焦于此。Imatinib是血小板衍生生长因子受体（PDGFR）相关的细胞内TKI，体外实验及动物模型研究提示其具有抑制PDGF和TGF-β信号转导作用，从面抑制成纤维细胞表型转化，增殖以及细胞外基质合成。然而随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验并未能证实其在延缓疾病进展、改善生活质量、运动耐力及生理学指标方面的有效性。BIBF1120是血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和PDGFR共同的TKI。在全球25个国家92个医学中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验表明，尽管在减缓FVC年下降率方面BIBF1120（150mg，每日2次）与安慰剂比较差异缺乏显著性（P=0.06），但却可以显著降低FVC绝对值下降超过10％或200ml的比例、减少TLC及SpO₂的降低、减少AEIPF及呼吸相关的死亡，并改善生活质量。目前旨在进一步评价BIBF1120有效性及安全性的Ⅲ期临床研究（INPULSIS）正在进行中，结果值得期待。

肺移植可以改善包括IPF在内的终未期ILD患者的生存及生活质量。2011年由美国胸科学会，欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科学会共同制定的IPF诊治指南建议IPF患者一经诊断，即应被列入进行肺移植名单。但由于老年患者移植后的生存率很低，对于65岁以上的患者通常不再考虑进行肺移植。

（二）预后

IPF的预后较其他类型的IIP差，确诊后的中位生存期为2～5年，但IPF的自然病程及结局个体差异较大，大多数患者表现为缓慢、逐步、可预见的肺功能下降；少数患者在病程中反复出现急性加重；极少数患者呈快速进行性发展。IPF主要死亡原因为疾病进展（占60％）、冠心病、肺栓塞及肺癌死亡率高于大多数恶性肿瘤，并随年龄的增长面增加。胶原血管病相关UIP的预后要好于IPF/UIP。

日常护理

1、用药指导

遵医嘱用药，按时服药，不可自行停药。

2、饮食指导

进食高蛋白、高维生素、清淡易消化、软食、半流或全流，戒烟戒酒。

3、休息与活动

适当运动锻炼（进行有氧运动，如太极拳，慢跑），运动强度以不感到疲劳为宜。做康复锻炼，如有胸憋、气短、发热等时，及时就诊。

防治措施