流行病学

根据发达国家资料，新生儿出生后，可能有1%会发生呼吸衰竭，其中1/3为足月新生儿，2/3为早产新生儿。这一人群中发生PPHN的风险可以在50%以上，新生儿呼吸衰竭伴有PPHN的病死率可能高达40%～50%。美国1994年12家医院调查发现在每1000例活产新生儿中平均1.9例（范围0.43～6.82）发生PPHN，平均生存率88%（范围67%～96%），但所有医院NICU均具备吸入NO和ECMO等高度现代化救治条件。中国目前尚没有可靠资料估计出生人群的年发病率，但在基层医院存在相当数量的MAS和重度窒息患儿，是应该作为发生PPHN的高危因素加以重视的。

临床类型和分类

根据病理机制可以大致分为三种类型。

1、原发性肺动脉高压

肺阻力血管平滑肌增生，主要依靠肺病理学检查发现在足月、近足月新生儿肺内小血管壁因平滑肌增生而增厚，或出现肺泡单位中微血管肌性化（正常应该在出生若干个月以后出现）。

2、先天性肺动脉高压

肺毛细血管发育不良，肺病理学检查发现肺泡隔缺乏毛细血管，肺细胞生物学检查缺乏血管内皮细胞生长因子（VEGF）基因表达，或其他相关因素导致肺微血管网发育停滞。

3、继发性肺动脉高压

低氧性肺阻力血管痉挛（肺缺血），多由于出生时持续低氧导致；肺充血性血管平滑肌增生，可能与新生儿血流动力学异常有关（如缺损性先心病）；肺受到物理性压迫（如膈疝），导致发育停滞；病理学检查发现肺泡隔增宽肺泡上皮细胞低分化，类似胎龄30周以下肺成熟度。

病因与发病机制

（一）病因

在胎内，除了胎肺未膨胀及肺泡内液压较高外，胎儿的肺小动脉和肺泡内氧含量低，存在高碳酸血症及酸中毒，在一系列血管活性体液因子（包括儿茶酚胺、组织胺、缓激肽、血管紧张素、腺苷、五羟色胺、前列腺素、血栓素、心钠素、内皮素和NO）的参与下，肺动脉缩血管张力较高、肺泡前血管壁平滑肌较厚，导致较高的肺循环阻力和压力，使右心室注入肺动脉的血液大部分通过胎儿循环通路（动脉导管和卵圆孔）向降主动脉和左半心进入低阻的体循环（胎盘），仅一小部分（＜10%）进入肺循环。出生后，肺的膨胀充气和规律的呼吸运动增加了肺血管和肺泡内的氧含量和pH值，诱导了介导该过程的关键性舒血管活性介质NO、前列环素和缓激肽的生成，使肺循环阻力显著下降并使肺血流量增加10倍，在出生后24小时内肺动脉压力下降至体循环压力的一半以下，约在出生后2周达到正常成人水平，卵圆孔和动脉导管发生功能性关闭。同时该过程释放的舒血管活性介质和生长因子（TGF和VFGF）介导肺血管壁发生重塑，肺泡前血管中层厚度逐渐变薄，使过度循环结束，胎儿型循环最终转变为“成人“型循环。新生儿自出生后由胎儿循环过渡到成人型循环时血流动力学发生了一系列的变化，这些变化早在胎内已经有了组织学上的条件。但是，如果肺小血管肌层在出生前即已过度发育，肺小动脉呈原发性失松弛，或者由于其他原因所致低氧血症和酸中毒时，肺小动脉可发生痉挛，造成出生后肺动脉压力和阻力持续增高。

此外，参与该过程的血管活性介质异常亦可导致PPHN如α₁抗胰蛋白酶及α₂-M成熟延迟，使5-羟色胺和儿茶酚胺破坏减少可导致肺血管持续收缩；缓激肽原-缓激肽系统缺陷，可致动脉导管不能及时收缩，肺血管阻力不能下降，从而导致PPHN。

（二）发病机制

在胎儿期肺循环缓慢，心输出量的10%或更低流经肺血管。在此时期多重因素制约肺血管阻力（PVR）。出生后随着呼吸运动开始和肺的扩张，肺血管阻力下降，血流增加，迅速转变成肺通气和新生儿肺循环，从而为适应宫外生存而开始肺通气和换气的生理活动，以及为满足机体代谢所必需的肺气体交换功能。潮式呼吸运动及显著提高的肺泡氧分压分别产生降低肺血管阻力及增加肺血流作用，当两者同时存在时，可以产生协同效应，促成这些变化过程。但在些新生儿，却没有出现这些生理变化，低氧或宫内窘迫导致肺阻力性血管发育异常，从而使原本可能健康的新生儿出现严重的临床持续低氧血症。

症状

PPHN常发生于肺小动脉中层平滑肌发育良好的足月儿和过期产儿，早产儿较少见。常有羊水被胎粪污染的病史。生后除短期内有窘迫外，常表现为正常；患者多于生后12h内出现全身青紫和呼吸增快等症状，但不伴呼吸暂停和三凹征，且呼吸窘迫与低氧血症严重程度之间无相关性。吸高浓度氧后多数患儿的青紫症状仍不能改善，临床上与发绀型先心病难以区别。

约半数患儿可在胸骨左缘听到收缩期杂音，系二、三尖瓣血液反流所致。但体循环血压正常。当有严重的动脉导管水平的右向左分流时，右上肢动脉血氧分压大于脐动脉或下肢动脉氧分压。当合并心功能不全时，可闻及奔马律并有血压下降、末梢灌注不良及休克等症状。心电图可见右室肥厚，电轴右偏或ST-T改变；胸部X线检查可表现为心影扩大，肺门充血及肺原发疾病表现；超声心动图估测肺动脉压力明显增高，并可发现存在经动脉导管或卵圆孔的右向左分流。

并发症

实验室检查

1、血象

如由胎粪吸入性肺炎或败血症引起时，则呈感染性血象表现。血液黏滞度增高者，红细胞计数和血红蛋白量增高。

2、血气分析

动脉血气显示严重低氧，PaO₂下降，二氧化碳分压相对正常。

诊断要点

根据患者病史、临床表现、影像学检查即可诊断。

鉴别诊断

青紫型先天性心脏病可以存在心力衰竭，明显心脏杂音，X线心影异常，多普勒心脏彩超显示心脏缺损。在呼吸机支持下吸入纯氧试验，青紫型先天性心脏病或先天性膈疝导致的肺动脉高压，PaO₂仍然＜50mmHg，而继发性PPHN则可能＞50mmHg。如果胸片与临床持续低氧状况严重不符，应考虑存在先天性毛细血管发育不良。

治疗

1、支持治疗

尽量减少对患儿刺激，减少气管插管吸引，不可进行胸部理疗。保持血红蛋白水平应达到130g/L，血细胞比容40%。可以使用抗生素预防感染使用多巴胺和多巴酚丁胺，以提升循环系统血压，抗衡肺动脉压过高，同时改善低氧导致肾血管痉挛、血流下降的状况。

2、呼吸管理

对于持续低氧血症合并PPHN，FiO₂＞0.6，PaO₂＜45mmHg时，应使用气管插管和间歇正压通气，可以考虑保持潮气量和分钟通气量相对稳定下，通过提高吸气峰压和加快通气频率，使得CO₂快速排出。但是大潮气量过度通气，利用呼吸性碱中毒以代偿代谢性酸中毒，目前已经不再使用，因会诱发肺泡损伤，产生肺泡发育障碍。对于由于胎粪吸入产生肺泡充气过度时，可以考虑缩短进气时间、延长排气时间，以利于CO₂快速排出。目前尚没有报道使用CPAP可以治疗PPHN，血气分析应以保持PaO₂＞55mmHg，PaCO₂35～45mmHg，pH＞7.25。在有严重对抗呼吸机治疗时，可以考虑应用镇静剂。

3、高频振荡通气（HFOV）

针对肺实质病变，能够有效通气容量小，可以在常频呼吸机PIP＞30cmH₂O，MAP＞15cmH₂O效果仍然很差时应用HFOV，血氧合差同时肺内通气灌流差，可以将HFOV的MAP设置在＞20cmH₂O；针对高PaCO₂，可以将振幅水平设置在高水平范围。注意监测血气，以维持在合适范围。

4、药物治疗

（1）吸入NO

目前具有选择性治疗PPHN的药物只有气道吸入NO。这种选择性专指药物作用于肺部，不会对体循环血压血流产生影响。此治疗方法通过NO激活可溶性鸟苷环化酶获得高环磷酸鸟苷（cGMP）水平，使胞内钙离子外流，产生血管平滑肌舒张，肺血管阻力下降，肺循环血流增加，迅速逆转通气-灌流失调，迅速提高血氧合。

（2）非特异性血管扩张药

①妥拉唑啉：α类交感神经受体阻滞剂（非儿茶酚胺类），静脉应用产生同时扩张肺血管和外周血管作用。

②前列环素（PGI₂）：肺内特有的花生四烯酸衍生物质，具有血管扩张作用，临床试验认为有效。

③硫酸镁：为钙离子竞争剂，全身性血管平滑肌舒张作用，应用风险为导致心肌因钙内流受阻收缩不利。

④精氨酸：为NO前体药物，须在体内经NOS催化生成NO和citruline。

⑤硝普钠：为NO供体药，可以从右心导管注入，也有经气道雾化给药。

⑥西地那非：为磷酸二酯酶-5的抑制剂，通过抑制cGMP降解速率加强内源性NO舒张血管平滑肌的生理作用。

经气道给予肺血管扩张药、NO供体药也有临床报道，可以发挥一定的肺药理作用。雾化吸入此类药物存在生物利用度低的缺点。直接滴入也会产生全身性作用。这些治疗均是试验探索，尚无确切临床随访资料证实其有效性和安全性。在缺乏吸入NO等特殊治疗条件时，可以根据患儿具体情况，选择比较安全的治疗方法。

日常护理

1、密切监测

给予持续经皮脉搏氧监护，最好在患儿上肢、下肢同时监测。

2、注意药物不良反应

注意药物不良反应，如使用硫酸镁，注意监测患儿血压、心率等。

3、其他

使用NO的患儿，注意观察其出血情况，针眼处有无渗血、颅内有无出血等。

防治措施