流行病学

职业性哮喘是支气管哮喘的一种，其患病率约占哮喘的2%～15%；美国普通人群大约有5%（1100万～1200万人）患有哮喘，其中至少有3%是职业性哮喘，工作相关性哮喘约占所有哮喘的15%。某些职业人群哮喘的患病率尤为突出，如聚氨酯（PUR）作业人员中哮喘的患病率可达5%～10%，接触邻苯二甲酸酐（PA）人群哮喘的患病率可达20%以上，谷物作业工人哮喘患病率为2%～40%，含酶清洗剂生产人员中哮喘患病率可达16%～45%，可见本病在职业病领域中十分常见。

临床类型和分类

根据发病机制的差异又可将其分为免疫介导型和非免疫介导型，免疫介导型哮喘的发病有潜伏期，它又可分为IgE介导型和非IgE介导型两种，前者多由高分子量变应原诱发（低分子量变应原诱发此型较少），后者仅见于低分子量变应原诱发的职业性哮喘；非免疫介导型患者哮喘发作无潜伏期，其气道的炎症可由致喘物直接刺激作用引起，也可通过致喘物的药理作用刺激肥大细胞、平滑肌细胞或神经纤维等间接途径引起。

病因与发病机制

（一）病因

1、存在于工作环境中的可引起哮喘的物质称为职业性致喘物，目前已经记录在册的致喘因子有250余种，仍有许多可疑因子尚待确定。它们可分为高分子量的生物学物质和低分子量的化学物质两类，其中大多数为职业性致喘物，少数属于刺激性物质，它们广泛分布于化工、合成纤维、橡胶、塑料、粘合剂、电子、制药、印刷、纺织、皮革、油漆、颜料、照相、冶炼、农药、家禽饲养、粮食及食品、饮料、木材加工，作物种植、实验研究等工农业生产岗位或技术部门。

2、目前我国职业性哮喘规定的病因范围暂限于异氰酸酯类[甲苯二异氰酸酯（TDI）、二苯甲二异氰酸酯（MDI）、六甲二异氰酸酯（HDI）、萘二异氰酸酯（NDI）等]、苯酐类[邻苯二甲酸酐（PA）、苯三酸酐（TMA）、四氯苯酐（TCPA）等]、多胺类（如乙二胺、二乙烯二胺、三乙基四胺、氨基乙基乙醇胺、对苯二胺等）、铂复合盐、剑麻、抗生素中的青霉素类（6-APA）和头孢菌素类（7-ACA）、甲醛、过硫酸盐等8大类。

（二）发病机制

哮喘的发病机制尚未完全清楚，多数人认为，变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素，共同参与了其发病过程。具体发病机制可大致归纳如下：

1、变应反应

职业性致喘物中的动植物、微生物所含有的蛋白、多糖、糖蛋白、多肽等成分，分子量较高（约20～50kD），具有完全抗原特性，可使人体致敏，当变应原进入具有过敏体质的机体后，通过巨噬细胞和T淋巴细胞的传递，刺激机体的B淋巴细胞合成特异性IgE或IgG4，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体（FcεR1），使之成为致敏细胞，其状态可维持数月或更长，若长期不接触变应原，此致敏状态可逐渐消失；一旦变应原再次进入体内，则可与致敏细胞表面的IgE或IgG4交联，从而促发细胞内一系列的反应，使该细胞合成，并脱颗粒，释放多种活性介质如组胺、激肽原酶、缓激肽、白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、前列腺素D2（PGD2）、中性粒细胞趋化因子等，导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等，而炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，诱发“速发性变态反应”（IAR），产生哮喘的临床症状，其中个体特异质在发病中的地位十分重要。

由于不同类型、不同病程的哮喘，都表现为以肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞在气道的浸润和聚集，这些细胞相互作用，分泌出数十种炎症介质和细胞因子，这些介质细胞因子与炎症细胞互相作用构成十分复杂的反应网络，使气道炎症持续存在并形成恶性循环，提示炎症反应在哮喘的发病机制中的地位不容忽视。

职业性致喘物中的有机和无机化学物或药物，分子量均较低，多﹤5kD，属于半抗原，但其化学结构中的活性反应基团在进入人体后可与体内蛋白结合而成为全抗原，亦可使人致敏，引起哮喘。这些化学物除对人致敏外，尚可引起黏膜的刺激性炎症，导致气道高反应性（AHR）。

2、直接刺激

目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，气道上皮损伤和上皮内神经的调控等因素亦参与了AHR的发病过程。当气道受到刺激后，可引起多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子—被称为“神经源性炎症”；其还可通过神经轴索反射引起副交感神经兴奋性增加、神经肽释放等，最终导致AHR。此外，刺激物还可直接损伤气道黏膜柱状上皮细胞，使之坏死、脱落、上皮细胞间隙增宽，导致神经末梢裸露，对外来刺激敏感化，并释放P物质等感觉神经多肽，亦导致气道高反应性。此类机制主要见于氯气、氨气、二氧化硫等刺激性气体中毒后出现的哮喘。

AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非一定是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性呼吸道感染、慢性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR，但中度以上AHR一定会引起哮喘。

3、神经介质异常

支气管受复杂的植物神经支配除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统，其兴奋性改变或介质分泌异常，均可能诱发哮喘。

如β肾上腺素能受体功能低下、迷走神经张力亢进，可能还有α-肾上腺素能神经的反应性增加等；有如NANC神经能释放舒张支气管平滑肌的神经介质（如血管肠激肽、一氧化氮等）以及收缩支气管平滑肌的介质（如P物质、神经激肽等），两者平衡失调，也会引起支气管平滑肌收缩，哮喘发作。

某些职业性致喘物可直接使支气管—肺组织释放组胺等介质；或阻断β₂肾上腺素能受体，使cAMP水平下降；或直接抑制胆碱酯酶而引起神经介质乙酰胆碱蓄积等，从而导致平滑肌痉挛、气道阻力增高等生物学效应。此种机制主要见于棉麻尘，异氰酸酯及有机磷农药等所致哮喘。

以上机制多非单一、孤立地起作用，而常常是混合存在，或是以一种为主，其他为辅，互相牵连，呈现交错复杂的联系。经典的支气管哮喘理论认为，支气管平滑肌的痉挛、肥大是引起哮喘病的主要病理学改变，但近年来的研究证实，无论在发病机制还是影响气道通气功能方面，气道炎症以及炎症诱发的气道重塑比平滑肌痉挛的作用更为重要，因为大、中支气管软骨环的支撑力可大大限制气道平滑肌的痉挛效应，仅在细小支气管、气道平滑肌痉挛诱发明显的气道狭窄方面发挥作用。

有关气道炎症的性质曾存有一定争议，如变应性炎症、神经源性炎症、感染性炎症等，但根据气道炎症的细胞浸润以嗜酸性粒细胞为主，目前多数学者倾向于哮喘病的气道炎症是变应性的。同时还认为，在变应原诱发的速发相哮喘反应中，引起哮喘气道通气障碍的原因以气道平滑肌痉挛为主，而在变应原诱发的迟发相哮喘反应中，气道变应性炎症改变是哮喘气道通气障碍的主要原因，即是气道变应性炎症导致的黏膜炎性水肿、充血、渗出物以及黏液栓形成等引起了气道的阻塞性改变；近年通过对哮喘病患者肺段内变应原支气管激发试验前后纤维支气管镜活组织病理学检查，证实了此推论。

症状

1、多数职业性哮喘临床表现与一般支气管哮喘相似，但也有其发作特点，如每当接触职业性致喘物后即会诱发喘息，伴有呼吸困难、咳嗽，两肺出现弥漫或散在哮鸣音，脱离接触后自行缓解，如此反复；气道亦可对其他刺激物呈高反应性，使非特异性支气管激发试验为阳性反应，如醋甲胆碱或组织胺吸入激发试验、运动试验等。

2、由抗原或半抗原致喘物引起的变应性哮喘，在临床上具有以下特点：

（1）接触人群中仅有少数人发病，患者多具有特异质或过敏家族史。

（2）发病与接触剂量无明显效应关系，低剂量接触同样可诱发哮喘，如TDI，在环境浓度为0.5pm时才有黏膜刺激作用，但吸入0.00lppm（相当于1/500毒性浓度）即可诱发哮喘。

（3）发病存在较长的潜伏期，从第一次接触到发生哮喘，可数周、数年到20年不等，一般说来，高分子量有机物潜伏期较长，需数年，而一般化学品潜伏期则较短，多可在一年内诱发。

（4）发生哮喘前常存在与过敏有关的前驱症状，如过敏性鼻炎、荨麻疹等。

（5）实验室免疫学指标如抗原支气管激发试验（A-BPT）、变应原皮肤试验（A-ST）、抗原特异性抗体（S-IgE、S-IgG4）检测等往往呈阳性，其水平与气道高反应性相平行。

3、而由刺激性气体中毒后出现的哮喘则具有如下临床特点：

（1）支气管哮喘出现在一次高浓度刺激性气体中毒事件后，并持续反复发作较长时间；患者原无哮喘史，也无特异性倾向。

（2）实验室检查示有气道阻力增高，存在气道高反应性，非特异性支气管激发试验阳性，但无明显的免疫学指标异常

（3）支气管活检标本显示有黏膜损害、炎症，但无明显的嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞浸润。哮喘史，也无特异质倾向。

并发症

实验室检查

1、体内试验

（1）变应原皮肤试验

是最常用而又简便的试验方法，多数职业性变应原如枯草杆菌蛋白水解酶、铂复合盐、谷物等均可产生即刻型阳性反应；某些低分子量化学物如TDI（二异氰酸甲苯酯）、PA等作为半抗原事先与蛋白结合后进行皮试，并以载体蛋白作为对照试验，目前常用皮内或点刺法，重复试验多呈阳性反应。

（2）“室内”或“职业型”支气管激发试验（BPT）

是变应原直接作用于气道的试验方法，可确立可疑职业性变应原与临床上发生气道阻塞症状间的因果关系，并可观察呼吸道反应类型，是病因诊断的最直接的依据。鉴于当前实验室条件以及职业性哮喘本身特点的要求，目前多采用职业型BPT，即自然BPT，或现场BPT、模拟现场BPT，其方法较室内A-BPT更易于实施与掌握，便于推广，工人易于接受，观察时间也较长，容易发现迟发型反应及工作环境对气道功能的影响。常用的观察方式为：工作前检测基础肺功能值；进入工作岗位后每15分钟至1小时连续进行肺功能（FEV1）及临床症状、体征的观察，至少8小时；FEV1下降值≥15%以上即为阳性。

2、体外试验

如抗原特异性抗体检查，包括特异性IgE、特异性IgG或IgG4等测定，是应用较为普遍、用于证明可疑职业致敏原的体外试验方法。目前常采用放射变应原吸附试验（RAST）或酶联免疫吸附试验（ELSA），对TDI及PA所致哮喘的检测阳性率可高达50%～100%。通过以上实验室方法，结合职业史、病史综合分析，即可进行诊断。

3、免疫学指标

由抗原或半抗原致喘物引起的变应性哮喘，如抗原支气管激发试验（A-BPT）、变应原皮肤试验（A-ST）、抗原特异性抗体（S-IgE、S-IgG4）检测等往往呈阳性，其水平与气道高反应性相平行。而由刺激性气体中毒后出现的哮喘，示有气道阻力增高，存在气道高反应性，非特异性支气管激发试验阳性，但无明显的免疫学指标异常。

4、支气管活检

由抗原或半抗原致喘物引起的变应性哮喘，支气管活体病理及支气管肺泡灌洗液（BALF）检査符合变应性哮喘特征，如病理检査示气道腔支气管壁有广泛嗜酸性粒细胞浸润、血管扩张、微血管渗漏、上皮脱落、管腔黏液栓形成等，BALF检查示有大量嗜酸性粒细胞、上皮细胞及肥大细胞，主要碱性蛋白（MBP）和白三烯（LT）含量增加等。而由刺激性气体中毒后出现的哮喘，显示有黏膜损害、炎症，但无明显的嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞浸润。

诊断要点

要诊断职业性哮喘，首先要明确临床上存在“支气管哮喘”的证据，亦即按照国内支气管哮喘的诊断标准作出肯定的临床诊断；而后再在上述基础上进行病因判断。

1、支气管哮喘的诊断

我国关于支气管哮喘的主要诊断标准是：反复出现的发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽；双肺闻及散在或弥漫性、以呼气期为主的哮鸣音；症状经治疗可缓解或可自行缓解；可排除引起喘息或呼吸困难的其他疾病，如慢性支气管炎、喘息性支气管炎、心源性喘息、支气管肺癌等。

对症状不典型的患者，应至少具备下列一项肺功能试验阳性：

（1）若基础第一秒用力呼气量（FEV1）或呼气流量峰值（PEF）﹤正常值80%，而吸入肾上腺β₂受体激动剂后，该值增加15%以上。

（2）PEF日内变异率或昼夜波动率﹥20%。

（3）非特异性支气管激发试验如醋甲胆碱（MCh）或组胺（HA）激发试验、运动激发试验阳性。

2、职业性哮喘的诊断

职业性哮喘由于属于职业性疾病，病因诊断尤有重要意义，因为这不仅涉及疾病的预防、治疗，也涉及劳动赔偿，与劳动者和用人单位切身利益有着密切关系，故诊断的技术性与政策性均较强。世界各国政府根据本国具体情况划定了职业性哮喘的不同范围，以此作为本国的法定职业病，如英国规定有赔偿的职业性哮喘只包括7类病因，即：①异氰酸酯类；②铂复合盐；③酸酐及多胺固化剂；④松香树脂助焊剂；⑤工业蛋白水解酶；⑥研究、教学部门、实验室用动物、昆虫；⑦收割、研磨、加工、干燥过程中的谷物粉尘。我国已颁布《职业性哮喘诊断标准》（GBZ57-200），其规定的范围是：①异氰酸酯类；②苯酐类；③多胺类；④铂复合盐；⑤剑麻。由上可见，目前规定的职业性哮喘大多或主要是变应性哮喘，因此，在病因诊断方面可以以此作为出发点，寻求有病因特异性的诊断方法，以便明确职业性病原物，除外非职业性原因，达到早期诊断、预防和治疗的目的。主要途径有：

（1）职业接触史及病史

有确凿的接触规定范围内的职业变应原的病史是诊断本病的前提；其次是患者从事本职业前无哮喘病史，而接触某职业性变应原后发生哮喘，毎次哮喘发作与接触前述职业性有害因素有密切关系，脱离接触则不发病；作业工龄一般在半年以上，发病有较长的潜伏期，病前期常有过敏性鼻炎或皮肤过敏；速发型变态反应介质阻滞剂、抗组胺药以及肾上腺糖皮质激素均有预防及治疗效果。

（2）抗原特异性实验室指标异常

这是病因诊断必不可少的客观依据，是确定可疑职业病原物、与非职业性哮喘进行鉴别的重要手段，主要包括体内及体外试验两个方面。

3、职业病哮喘的分级

根据我国的《职业性哮喘诊断标准》，其病情可分为三级。

（1）观察对象

出现胸闷、气短、咳嗽、咳痰，并有发作性哮喘，两肺可闻及哮鸣音，但缺少特异性实验室指标异常者；或在体检中仅发现有特异性实验室指标异常，而临床上缺少典型的发作性哮喘症状、体征者。但此级病情尚未被纳入法定职业病范畴。

（2）轻度哮喘

具有以下任何一项者，可诊断为轻度哮喘。

①经数月或数年潜伏期后，出现胸闷、气短、发作性哮喘，两肺哮鸣音，可伴有咳嗽、咳痰；脱离有害物质，症状可在短期内自行缓解；再次接触后，可再发；并具备任何一项特异性实验室指标异常。

②哮喘临床表现不典型，但有气道反应性增强的实验室指征（如醋甲胆碱或组胺支气管激发试验阳性），并具备任何一项特异性实验室指标异常。

（3）重度哮喘在轻度哮喘基础上出现反复哮喘发作，具有明显的气道高反应性表现，伴有肺气肿，并有持久的阻塞性通气功能障碍。

鉴别诊断

职业性哮喘需要与多种疾病鉴别，如原有哮喘或气道高反应性者，当进入含有刺激物或物理性刺激（冷空气、运动）的工作环境，而使哮喘症状加重时，应与由于某种特异变应原诱发的职业性哮喘相鉴别。闭塞性细支气管炎也可因在工作现场接触有毒刺激物、气体或烟雾后发生，但其病变为终末细支气管纤维性闭塞。一些非哮喘性疾病如肺气肿、尘肺或变应性肺炎患者，在职业劳动中也可出现呼吸困难，有时误认为职业性哮喘，但胸部X线和肺功能检查可资鉴别。

治疗

1、诊断一旦确立，即应尽快脱离原工作岗位，甚至脱离周围有害环境，这既是重要的预防措施，也是根本的治疗措施。经验证明，早期脱离职业性变应原不但能明显降低气道高反应性，而且使完全治愈不再复发的机会也大为增加。

2、哮喘发作时则以药物控制为主，目前主要采用以下几类药物：

（1）β2受体激动剂

可与细胞膜上β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内ATP转化为cAMP，而导致一系列生物学效应。常用药物如：沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、沙美特罗等；可口服、气雾吸入及注射给药。

（2）黄嘌呤类药物

可抑制磷酸二酯酶，使cAMP水解减少，维持胞内cAMP水平，并可刺激内源性儿茶酚胺释放，增强呼吸肌收缩力，兴奋呼吸中枢，加速气道分泌物清除等；常用药物有氨茶碱、缓释茶碱等。

（3）抗过敏药

包括抗组胺药如氯苯那敏、赛庚啶/去氯羟嗪、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪等，可阻断H1受体；介质阻断剂如色甘酸钠、酮替芬、孟鲁司特等，可阻断炎症介质，稳定肥大细胞膜。

（4）肾上腺皮质激素类

具有抗感染作用可干扰炎症介质合成、减少微血管渗出、防止炎症细胞活化，并可加强支气管舒张剂的效用；依据病情可口服、注射及气雾吸入用药。常用药物为泼尼松、地塞米松、甲强龙等；气雾剂如倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。

3、中医药辨证施治。

4、对症处理：对呼吸困难者应给予吸氧，痰液黏稠不易咳出者可用祛痰药物，如溴已新（必嗽平）、溴环已胺醇（安溴素）、厄多司坦等，对严重呼吸衰竭者可给予机械通气。

日常护理

1、休息和运动

宜进行适当的体育锻炼如可以选择游泳、太极拳、散步、慢跑、医疗体操等运动。

2、环境护理

居室宜空气流通，阳光充足。冬季要暖和，夏季要凉爽通风。避免接触特殊气味。

3、心情护理

保持精神愉快、乐观开朗、心境平和、情绪稳定。

营养均衡，宜多吃蔬菜、水果，同时多饮水。忌食易过敏的食物。

防治措施

1、降低工作环境中有害物质浓度

这对于化学性致喘物可减轻气道黏膜刺激性损害，减少气道高反应性发病率具有重要作用。降低浓度的方法为通风除尘、改良工艺、改变产品、原料替代、加强维修保养、清洁生产环境、及时处理废品、加强安全管理、定期进行环境检测等。

2、减少化学物接触

主要措施为封闭或隔离式操作，直接接触化学品时需佩带个人防护用具，如防护服、防毒口罩、防护帽等。

3、做好卫生宣教，控制吸烟，减少呼吸道刺激物接触；认真执行就业前体格检査，严格筛査就业禁忌证，有特异质及明显气道疾病者不能进入存在致敏原的工作岗位。

4、接触致喘物的作业人员，应定期进行体格检査。其内容应包括：呼吸疾病症状学调查及物理学检查，必要时应进行肺功能检査（通气功能或高峰呼气流速的长期记录等）、A-ST以及血清特异性抗体检测。

5、一旦发现哮喘病人，应及时脱离原岗位，避免再接触。如果发现过敏性鼻炎病人，也应提高警觉，及时治疗，以预防过敏症状的扩展并诱发哮喘发作。

6、提高管理人员的对职业性过敏疾患的认识，建立职业性致敏物名单，控制接触人数，并开展流行病学前瞻性研究及预防措施研究等。