流行病学

主要传染源可能是鸽新型隐球菌多由呼吸道吸入；另有约1/3患者经皮肤黏膜、消化道传染。长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物接受器官移植术及白血病AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者成为该病主要易感人群。当机体免疫功能低下时隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性子引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。

各种年龄均可发病，20～40岁青壮年最常见多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。国内福州陈梅根等92例隐脑分析报告，40%病例曾误诊。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

隐球菌属为腐物寄生性酵母菌，分为37个种，其中致病的主要为新型隐球菌（包括新生变种和grubii变种）和哥特（gattii）变种隐球菌。干燥的隐球菌其直径仅有lμm，在适宜生长的人体组织内迅速以出芽方式增殖，其体积可增大至直径7～20μm，有一层黏多糖荚膜包裹，具有荚膜的新型隐球菌致病力和耐药性均增强。该菌广泛存在于自然界，从干燥陈旧的鸽粪、鸟粪、土壤、腐烂的水果、植物、牛奶、动物、健康人的皮肤均可分离出本菌，其中鸽粪被认为是人类感染新型隐球菌的主要传染源。菌荚膜的黏多糖是确定血清型特性的抗原基础，依此将其分为A、B、C、D四个血清型，其中A、D型较为多见，尤其艾滋病患儿极易感染该组病原菌。B、C型隐球菌感染较少见。同时，荚膜是隐球菌的主要毒力因子，会随着所处环境的不同发生结构变化，这有利于隐球菌适应环境压力。

机体感染隐球菌后是否发病主要取决于有效的T细胞介导的免疫，T细胞功能受损是主要的易感因素。发病诱因为患有恶性疾病或慢性消耗性疾病，特别是艾滋病儿童机会感染新型隐球菌者更高。长期应用肾上腺皮质激素、长期不合理使用广谱抗生素、大剂量免疫抑制剂和化疗药物也会增加感染新型隐球菌的几率。

（二）发病机制

新型隐球菌属于条件致病菌，人类感染新型隐球菌主要累及肺部和中枢神经系统。主要经由呼吸道传播，先在肺部形成病灶，再经血行扩散至脑或全身；也可经消化道、皮肤、黏膜或头部血管侵入，个别病例可经腰穿或手术等直接植入而引起脑膜和脑的感染。

隐球菌的毒力包括高温（宿主体温37℃）生长的能力，漆酶和多糖荚膜等。位于细胞壁外的荚膜可抵抗宿主免疫系统的吞噬及清除作用，还可下调宿主的体液和细胞免疫；隐球菌所产生的漆酶及其产物黑色素可通过抗氧化而干扰吞噬细胞的作用，漆酶还可作用于隐球菌的播散过程，促使其肺部转移到脑部。

症状

起病隐匿，表现为阵发性头痛，逐渐为持续性头痛，日益加重。极少数急性起病，突然剧烈头痛眩晕、呕吐、抽搐发作。多数病例伴有发热、视盘水肿、颈项强直、克氏征阳性等。晚期常出现失明、听力下降、眼肌麻痹、吞咽障碍、言语困难和面瘫等脑神经受损症状，可出现嗜睡、烦躁不安、谵妄和昏迷，以及肢体瘫痪和感觉减退或消失等局灶性定位体征，甚至高热、剧烈头痛、抽搐、去大脑性强直和脑疝形成。

并发症

未经治疗者均在数月内死亡，存活者常遗留不同程度的神经系统后遗症，如视神经萎缩、展神经瘫痪、听力障碍等。

实验室检查

1、血常规检查

白细胞数正常或有轻度增高，个别病例可明显增高，以中性粒细胞增多为主。

2、脑脊液检查

在脑脊液中找到隐球菌是隐球菌性脑膜炎确诊的依据。脑脊液墨汁染色法简便快捷，是隐脑早期诊断最直接证据，但该法阳性检出率较低。在发病初期，墨汁染色镜检需多次反复检查才能找到隐球菌。近年来，开展脑脊液细胞学MGG染色、阿利新蓝染色、HE染色及PAS染色等，使早期误诊率大大下降。

（1）细胞学染色

①MGG染色：作为脑脊液细胞学的常规染色，其阳性率为84%～100%。由于荚膜不易被常规染色着色，菌体的形态特征显示不如墨汁染色，易与脑脊液中的小淋巴细胞相混淆。

②阿利新蓝染色：隐球菌荚膜内含有大量的酸性黏多糖，荚膜可被阿利新蓝染呈深蓝色，菌体呈淡蓝色，周围炎性细胞不着色，当隐球菌数目少时也容易观察到。

③HE染色：脑脊液细胞形态保持完整，核染紫蓝色，隐球菌呈淡淡的紫红色或不着色，菌体为圆形或卵圆形，大小不一，单个或成簇排列，菌体周围可见圆形透亮区，呈葫芦形或哑铃形。

④PAS染色：黏液染色对多糖成分染色效果好。由于各种真菌菌壁都含有多糖类物质，高碘酸能氧化真菌菌壁的多糖暴露出醛基，醛基与无色品红结合生成新的品红复合物，真菌通过新合成的品红复合物面清晰显示出鲜红色的形态和菌落，背景由苏木素复染而显紫蓝色，对疑为隐球菌者同时行PAS染色以明确诊断。

（2）真菌培养

脑脊液真菌培养隐球菌阳性是诊断隐脑的“金标准”。但由于脑脊液含菌量少，培养过程复杂，导致培养阳性率低，对隐脑的早期诊断价值有限。

（3）常规检查

脑脊液压力多升高，一般在200～400mmH₂O，部分慢性或晚期患儿由于脑脊液循环障碍，脑脊液压力不高甚至降低。脑脊液外观清澈、透明或微混，白细胞轻度升高，数十至数百个，以淋巴细胞增多为主；蛋白常轻中度增高；糖定量明显下降，氯化物无变化或轻度下降。

3、血清学检查

隐球菌有多种抗原，目前多采用乳胶凝集试验检测脑脊液和血清荚膜脂多糖抗原，敏感率均可达90%以上，特异性也较高，是一项特异性强，快速、灵敏的诊断方法，抗原滴度的升降可提示疗效、病程和预后。但风湿性疾病等可干扰试验结果，与白色孢子菌等有交叉反应。酶联抗原捕获免疫分析敏感性和特异性均较高。

诊断要点

凡具有下列临床特点应考虑本病：

1、?起病隐匿，病情进展缓慢。

2、临床以颅内高压、脑膜刺激征为主要表现，伴有第2、3、4、6对脑神经损害。

3、脑脊液有炎性改变，特别是糖含量明显降低。

确诊有赖于乳胶凝集试验检测脑脊液和血清隐球菌荚膜脂多糖抗原，脑脊液涂片墨汁染色和培养找到隐球菌。

鉴别诊断

1、结核性脑膜炎

本症临床症状与隐球菌性脑膜炎相似。但本病多有结核病接触史，或有肺部等其他部位的活动性结核病灶，脑脊液病原学检查可见结核杆菌。

2、化脓性脑膜炎

本病病前多有皮肤、中耳等部位的化脓性感染灶或颅脑外伤史；发病较急，进展迅速；脑脊液检查见外观浑浊或脓性，细胞分类以中性粒细胞为主，糖和氯化物含量降低，尤其是糖含量明显降低，病原学检查如染色镜检、培养可见有大量细菌。

3、颅内肿瘤

起病缓慢，无发热，颅内压增高进行性加重。肿瘤侵袭脑膜时，可引起临床症状和脑脊液改变，与新型隐球菌脑膜炎相似。头颅CT或MRI等检查即可确诊。

治疗

（一）治疗

本病的治疗目标是缓解临床症状，清除新隐球菌、防治并发症和后遗症。

1、对症治疗

有效控制致病危险因素，如免疫抑制、中性粒细胞减少、糖尿病、糖尿病酸中毒和应用皮质类固醇激素等；去除感染源，拔除引流、分流系统、静脉内输血导管，对眼眶和鼻旁窦的外科治疗，用抗真菌药充分冲洗窦腔等；对颅椎腔内真菌感染行神经外科治疗。

2、抗真菌药物治疗

目前常用的抗真菌药物根据作用机制主要分为四大类：

（1）直接作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物，如大环多烯类，常用的有两性霉素B及其脂质体。

（2）影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物，如三唑类、烯丙胺类和吗啉类，常用的有伏立康唑等。

（3）作用于真菌细胞壁，主要影响几丁质、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物，如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β葡聚糖合成的棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等。

（4）干扰真菌核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶，可干扰真菌DNA的合成。

临床用药：

①大环多烯类：两性霉素B和两性霉素B脂质体。

A、两性霉素B：是最重要的抗深部真菌药，其特点为抗菌谱广，除部分曲霉耐药外，适用于各种念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病、毛霉病等，主要用于严重感染，其疗效确切，必要时可与氟胞嘧啶联合用药；在组织与体液中分布广，但血药浓度不高。难以透过血脑屏障，中枢感染应考虑同时给予鞘内或脑室内给药。

静脉给药时先给予1～5mg试验剂量，以后根据患儿耐受情况每日或隔日加量5mg，直至0.6～0.7mg/（kg·d）的治疗量，最大量一般不超过1mg/（kg·d），缓慢静脉滴注，应用5%葡萄糖注射液稀释，滴注浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上。疗程一般1～3月，长至6～24月，累积量为2～4g。其鞘内剂量、药物浓度与给药速度更加严格，常加小剂量激素。

两性霉素B的不良反应较突出，包括静滴时出现寒战、高热、头痛、眩晕和血压下降，同时还有低钾、贫血、血栓性静脉炎、肝毒性、过敏、心律紊乱、心脏骤停等心毒性及神经系统毒性等，其中肾毒性更为多见。因此，用药前常给予解热镇痛药、抗组胺药和少量皮质激素，用药时应密切复查血、尿常规及肝肾功能、血钾、心电图等。肾功能不全者需严格减量，必要时需作血药浓度监测。

B、两性霉素B脂质体：是内含有两性霉素B的双层脂质体，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。也降低了对宿主器官的损伤，从而使两性霉素脂质体的毒性明显降低，安全剂量提高。适用于各种原因不能耐受两性霉素B治疗或治疗失败者。研究发现，两性霉素B脂质体最大剂量可达25mg/（kg·d）。而两性霉素B的最大剂量只为1mg/（kg·d），同时发现，用同一剂量的两种剂型治疗疾病，疗效相当，因此临床应用潜能较大。

在对隐球菌脑膜炎的治疗中，两性霉素B脂质体的真菌清除率67%～85%，包括两性霉素B无效的病例。用法：将稀释的两性霉素B脂质体加入5%葡萄糖溶液中进一步稀释至0.2～2mg/ml后，使用输血过滤器避光静脉滴注，6小时内滴注完毕，剂量可从0.3mg/kg开始，逐渐增加剂量，总量可达5～8g，8～12周为1个疗程。

②三唑类：常用氟康唑和伊曲康哗，主要是通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14α-去甲基酶的作用，抑制麦角固醇的合成，导致甲基化的固醇堆积，使敏感真菌细胞膜失去完整性和活性，最终导致与膜相关细胞功能发生改变。

A、氟康唑：生物利用度高达90%左右，吸收良好，血浆蛋白结合率低，广泛分布于组织器官和体液，脑脊液药物浓度可达血浆浓度的50%～60%或更高。氟康唑半衰期长，给药方便，既可口服又可静脉注射，不良反应发生率低，患儿耐受好，被广泛用于系统性真菌感染的预防性治疗，并用于治疗免疫缺陷患儿的系统性念珠菌感染，亦是治疗艾滋病患儿并发隐脑的有效药物，并能有效防止复发。常见不良反应如胃肠道不适、粒细胞减少和皮疹，偶见血清转氨酶升高、尿素氮升高，停药1周后即恢复正常。剂量通常每日静滴400mg，连续用约6周以上（一般用药4周左右脑脊液培养即可转阴），但转阴后仍需用药10～12周（剂量可减至每日静滴20mg），儿童3～6mg/（kg·d），该药可溶于生理盐水，葡萄糖溶液或4.2%碳酸氢钠溶液中。氟康唑单独用易产生耐药性，宜与5-氟胞嘧啶或两性霉素B联用。

B、伊曲康唑：为新一代三唑类广谱抗真菌药物，生物利用度高，血浆蛋白结合率高达99.8%，仅0.2%以游离形式存在，故脑脊液含量低，但临床观察伊曲康唑治疗隐脑有效，被视为治疗隐球菌感染的二线药物，因伊曲康唑用于儿童的临床资料有限，因此不建议儿童使用。

C、伏立康唑：第2代合成的三唑类抗真菌药，为氟康唑衍生物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其对于侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好。伏立康唑对隐球菌属、肺曲霉菌、烟曲霉菌的效能与氟康唑和伊曲康唑相近，并优于两性霉素B。

③核苷酸类：常用5-氟胞嘧啶，由于哺乳动物细胞没有胞嘧啶透性酶，因而5-氟胞嘧啶对真菌有选择性毒性作用，临床用于假丝酵母菌及隐球菌感染。副作用有食欲缺乏、恶心、白细胞及血小板减少、皮疹、嗜睡、精神错乱、肝肾功能损害等。停药后可消失。5-氟胞嘧啶单独使用活性低，易发生耐药而且大剂量有骨髓毒性，故临床一般与两性霉素B或氟康唑联合使用。每日100～200mg/kg分次口服，3个月以上为1个疗程。1%5-氟胞嘧啶溶液静脉滴注，剂量为5-氟胞嘧啶50～150mg/kg以生理盐水配制成1%溶液，每日1次静滴，治疗第1个月须每周检查血象及肝肾功能，以后每月检查1次，联合用药时两性霉素B的剂量可减少至20mg/d。

④棘白霉素类：常用的有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。代表药物卡泊芬净，属半合成棘白菌素类，通过非竞争性抑制β（1，3）-D-糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成。哺乳动物无细胞壁，因此该药物对机体的影响较小。卡泊芬净对白念珠菌、多数非白念珠菌的抗菌活性优于吡咯类，对曲霉菌有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉菌等也具有体外活性；对组织胞浆菌和卡氏肺孢子菌也有一定作用，对新型隐球菌无效。该药蛋白结合率高97%，脑脊液浓度低，对侵袭性曲霉菌感染，棘白霉素类药物为抑菌剂，可作为二线药物用于挽救性治疗。

3、抗真菌治疗方案

根据美国感染病学会发布的隐球菌病诊治指南，儿童隐球菌脑膜炎采取分期治疗的方式进行。主要分为诱导治疗阶段、巩固治疗和维持治疗阶段。

（1）诱导治疗阶段：

①两性霉素B联合5-氟胞嘧啶为首选诱导治疗方案。两性霉素B诱导治疗从小剂量开始，首日开始剂量0.1～0.25mg/（kg·d），溶于5%葡萄糖内，浓度不得超过5～10mg/dl，避光缓慢静脉滴注，滴注时间不少于6～8小时，隔日一次，每次增加0.1mg/（kg·d），直至剂量达0.5～1mg/（kg·d），最大量不超过1.5mg/（kg·d）。5-氟胞嘧啶100mg/（kg·d）分4次口服，至少8周。

②无法耐受两性霉素B的患儿可以使用两性霉素B脂质体，或两性霉素B脂体复合物。首日剂量从1.0mg/kg开始，用5%的葡萄糖液稀释，以0.2～2.0mg/ml的浓度静滴，6h内用完。此后逐日增加剂量至3.0mg/（kg·d），2～4周为1个疗程，总量可达1.0～2.0g。

③未给予5-氟胞嘧啶或其使用中断者使用两性霉素B1mg/（kg·d）或两性霉素B脂质体5mg/（kg·d），疗程≥6周。

④对于早期诊断的隐球菌脑膜炎而且基础疾病或免疫抑制状态得到良好控制的，对2周的抗真菌联合治疗效果很好者诱导治疗疗程可为2周。两性霉素B副作用较大，其不良反应多发生在开始用药3小时后，如寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、低血压、低钾血症等，大多于用药过程中可逐渐减轻。治疗时必须监测血钾、肝肾功能的变化。

（2）巩固治疗

氟康唑6mg/（kg·d），成人400～800mg/d，口服，疗程8周。

（3）维持治疗

氟康唑3mg/（kg·d），成人200mg/d，口服，总疗程共6～12个月。

（4）鞘内给药

两性霉素B对血脑屏障的通透能力差，鞘内注射两性霉素B可提高抗真菌药物治疗的疗效。儿童鞘内注射两性霉素B，开始剂量0.025mg/d，溶于注射用水0.5～1ml中，加地塞米松1～2mg，注入时用脑脊液反复稀释，缓慢注入鞘内。以后每次增加剂量0.025mg/d，增至0.1mg/d后改为每日增加0.1mg，直到增至0.5～0.7mg/d为止，每日鞘内注射一次，一周后改为每周2次。鞘注的副作用有腰背部及下肢放射性疼痛、头痛、呕吐、视觉障碍，甚至发生无菌性蛛网膜炎，可导致尿潴留或二便失禁以及下肢运动功能障碍，重者可致截瘫。部分患儿停药后可缓解。

4、降低颅高压

颅内压增高是隐球菌脑膜炎患儿死亡和发生并发症的一个重要原因。应用糖皮质激素、利尿剂、甘露醇等脱水降低颅内压，严重颅高压可考虑腰穿间断引流脑脊液，当并发梗阻性脑积水时可行脑室腹腔分流术以降低颅内压。美国感染病学会2010年隐球菌感染治疗指南提出：目前有效而快速降低颅内压的方法是腰穿间断引流脑脊液。抗真菌治疗的过程中，腰穿外引流术或脑室腹腔分流术不至于引起隐球菌的扩散，但长期的外引流可能增加患儿继发细菌感染的危险性。

5、免疫治疗

针对隐脑患儿大多存在免疫力低下基础，近年来又提出抗真菌药物联合免疫治疗。免疫功能与深部真菌感染密切相关，单纯用抗真菌剂有时难以奏效，其效果差且复发率高。因此，近年来人们提出抗真菌药物联合免疫治疗。实验证明，M-CSF、G-CSF、IFN、TNF、IL-12和两性霉素B联合治疗隐球菌感染比单一抗真菌药更有效。

美国感染病学会的隐球菌感染治疗指南指出，隐球菌脑膜炎治疗的3个关键：

（1）早期应采用两性霉素B等药物联合氟胞嘧啶治疗，维持治疗阶段则采用氟康唑。

（2）降低颅内压，以及免疫重建炎症综合征的早期诊治极其重要。

（3）肾功能受损的患儿可以使用两性霉素B脂制剂。

（二）预后

本病预后不良，死亡率25%～30%，复发率25%。未经治疗者均在数月内死亡，存活者常遗留不同程度的神经系统后遗症，如视神经萎缩、展神经瘫痪、听力障碍等。

影响预后的因素包括：

1、有基础疾病，如慢性肾衰竭或肝衰竭、血液系统肿瘤等。

2、病情进展较快。

3、确诊及治疗时间较迟。

4、宿主免疫功能低下。

5、累及中枢神经系统严重，有意识障碍等。

6、颅内压显著增高。

7、脑脊液中糖含量持续性低、白细胞＜20×10⁶L及脑脊液中隐球菌抗原高滴度阳性。

日常护理

1、休息与运动

患者置于安静病室，卧床休息，减少探视。

2、饮食护理

根据患者病情鼓励患者进食高蛋白质、高纤维素的清淡易消化饮食。

3、用药护理

注意观察药物的疗效和不良反应。两性霉素B易引起高热、战栗、血栓性静脉炎、低钾血症和氮质血症。氟康唑不良反应包括恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气和皮疹等。5-氟胞嘧啶易引起骨髓抑制引起白细胞计数、血小板计数减少。

4、心理护理

向患者讲解疾病的有关知识，做好心理护理，树立战胜疾病的信心，积极配合治疗及护理。

5、病情观察

注意神志、瞳孔、呼吸、血压、头痛、呕吐的情况，及时通知医师给予镇痛等对症处理。

6、基础护理

保持口腔和皮肤的清洁，做好口腔护理；保持床铺平整、清洁干燥，每2小时翻身、叩背1次，防止压疮发生；留置尿管患者每日定时给予会阴护理，鼓励患者多饮水，保持会阴部清洁，预防泌尿系统感染；头偏向一侧，保持呼吸道顺畅；昏迷患者按昏迷护理常规。

7、去除和避免诱发因素

护理避免接触条件致病菌，如水果、奶类、土壤、鸽子及其他鸟类粪便，当宿主免疫力低下时致病。

8、健康教育

（1）休息运动

早期卧床休息，床头抬高15°～30°，减少探视。根据病情可适当下床活动。

（2）饮食指导

给予高蛋白质、高纤维的清淡、易消化的饮食。

（3）用药指导

根据医嘱按时服药，了解药物的作用及不良反应，如有不适及时通知医师及时监测血象，以及肝、肾功能。

（4）心理护理

向患者讲解疾病的有关知识，树立战胜疾病的信心。

（5）康复指导

遗留偏瘫者，做好康复训练及指导。

（6）复诊须知

出院后随防6～12个月，定期行脑脊液检查、病原学检查。

防治措施