在了解乙肝病毒(HBV)为什么不能彻底被清除之前,先要知道病毒进入人体以后都做了些什么。
现有的科学技术能够探索到的信息,是非常有限的,对这个问题比较公认的观点是:乙肝病毒进入肝细胞以后,与肝细胞核内的基因组整合,形成了共价闭合环状DNA(cccDNA),这个无法清除,是问题的关键所在。
乙肝病毒感染人体之旅
乙肝病毒通过皮肤或黏膜的破损,或者经过直接输血进入血液后,随血液循环到达肝脏,和肝细胞膜上面特有的某种受体结合并与肝细胞膜融合。
随后,乙肝病毒脱去自己原本的外壳,就像侵入的敌人,脱去原来自己的衣服,换上了主人家里家丁的衣服,以逃避人体免疫系统的监视和识别,由此在肝细胞内安营扎寨。
进入肝细胞的乙肝病毒的核心遗传物质,也就是乙肝病毒DNA,和肝细胞核内的基因整合,形成cccDNA,并以此为模板,重新开始复制下一代,不断的释放病毒进入血液,从而造成慢性、持续的病毒感染。
感染乙肝病毒后不一定都会发病
乙肝病毒有特殊的生存模式:就是复制在肝,而活跃于全身。
我们在临床上发现,很多慢性乙肝病毒感染者,血液中乙肝病毒DNA载量虽然非常高,但肝功能和其他的检查都能保持正常,肝细胞并没有遭到损害。
这是因为人体的免疫系统并没有识别被乙肝病毒感染的肝细胞,因此不会对这些肝细胞造成免疫攻击,这个时候叫免疫耐受期,是病毒和人体的免疫系统“和平共处”的一段时间。
乙肝病毒和人体的免疫系统和平共处的情况,也见于其他的一些微生物,比如,在我们肠道里,有无数的各种各样的微生物,人体的免疫系统并没有把它们清除,也能够保持肠道的正常功能。
乙肝自愈时,发生了什么?
当人体的免疫系统开始识别被乙肝病毒感染的肝细胞以后,就会对肝细胞造成免疫攻击,会产生特异性的细胞毒性T淋巴细胞,能够针对乙肝病毒复制活跃的肝细胞进行攻击,并清除已经产生的乙肝病毒。
这是95%以上的成人急性乙肝病毒感染的结局,也是一小部分慢性乙肝病毒感染的结局。究竟是怎样诱导人体的免疫系统对乙肝病毒展开彻底清除的?目前还不是非常了解。也正因为如此,目前对乙肝的治疗还没有实质性的突破。
但是,这种免疫攻击对一部分乙肝病毒复制不活跃的、隐蔽得很深的肝细胞,并不会造成攻击,这就使得乙肝病毒感染自愈或者治愈的人,其血液中乙肝病毒可以被清除,甚至在e抗原和乙肝表面抗原清除以后,cccDNA仍然存在于少量的肝细胞内,这种存在可以长达15年以上。
cccDNA是什么?
cccDNA, 全称是共价闭合环状DNA,是乙肝病毒感染的“生命之源”,持续和稳定的cccDNA复制下一代,是患者长期维持慢性乙肝病毒感染状态的关键因素。
这个cccDNA在肝细胞核内的水平,并不是稳定的,也是处在不断的更新和变动的动态平衡当中。每一个被乙肝病毒感染的肝细胞内,大约有6~60个cccDNA的拷贝,这个数量保证了即使cccDNA会降解,也同样会有新的ccc DNA产生来补充。
现有的抗病毒药能够起什么作用?
众所周知,现有的口服核苷类抗病毒药,是抑制病毒的复制,并不会对在肝细胞核内的cccDNA起作用。而干扰素在免疫方面的调节作用,能诱导人体的免疫系统清除肝细胞以外的乙肝病毒,甚至使一部分患者达到临床治愈。
这种临床治愈的病人,虽然并不能完全清除最初形成的乙肝病毒cccDNA,但是可以抑制子代乙肝病毒cccDNA的合成,这给今后进行乙肝免疫治疗和抗病毒治疗的联合提供了灵感。
也就是说,从成年人感染乙肝病毒后有大约95%左右的人能够清除病毒这个过程中,我们知道,在乙肝病毒感染以后,几乎所有的肝细胞都曾经感染过乙肝病毒。
但是,自愈的过程中病毒清除了,却并没有破坏被感染的肝细胞,在保全肝细胞的同时,也清除了部分乙肝病毒cccDNA。
这种不侵犯肝细胞的清除乙肝病毒的途径,为将来进一步研究慢性乙肝病毒感染者cccDNA在体内的清除机制,提供了依据,也为将来的抗乙肝病毒治疗带来了曙光。
比如,目前少部分研究发现,在乙肝病毒DNA持续低于检测下限,乙肝表面抗原滴度低于100的时候,开始试着同时用干扰素治疗,能够达到一定的临床治愈率。
龙大夫对乙肝病毒清除的几点体会
龙大夫一直关注乙肝的临床治愈问题,深刻理解抗病毒治疗也不能根治乙肝的问题,认为当乙肝病毒复制活跃,有肝炎活动的时候,使用强效、低耐药的药物,迅速的控制病毒复制,对于人体的免疫系统的启动,是一个正面的影响。
龙大夫不太支持那些反对或者劝别人也不进行抗病毒治疗的观点。目前有更好的药物正在临床试验,倘若在需要抗病毒治疗的时候不抗病毒治疗,等将来有更好的药物面试的时候,可能已经错过了用药的时机。
或者说,等疾病发展到一定的程度,即使将来有治愈乙肝的药物上市,也可能无法挽回乙肝病毒曾经带来的伤害,比如肝硬化和肝癌。
这一点教训是非常深刻的。以前丙肝病毒感染也无法治愈的,有很多人因此放弃干扰素治疗,破罐子破摔,等到有能够治愈丙肝的药物出现,他们却已经形成了肝硬化。虽然用药能够把丙肝病毒清除,但已经形成的肝硬化,却已经无能为力了。
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