他自责、内疚、没脸回家乡，再加上一到半夜那些死去的兄弟就找他索命，最后精神崩溃，选择了自杀。
书中观其一生性格，有着墙头草、顺风倒的品行，虽为梁山军师，但晁盖在世时并未得到重用。一个原因是晁盖忌讳他的名字，另外晁盖认为他用的都是落井下石、挑拨离间、逼良为娟等等一些损透腔的招数，并且跟自己隔着点什么，还与宋江走得太近。所以，梁山举旗时后，晁盖只信能文能武的公孙胜，把吴用凉在一边儿。
晁盖死后，宋江一继位便清除异己，凡是以前晁盖的那套班子全部撸去。公孙胜一下去，吴用便来个鲤鱼跃龙门，稳坐了军师那把椅子，倒向宋江，还得了个噱头：智多星。
宋江上位后，“勾结”朝廷积极运作招安一事，以鲁智深、武松为代表的大多数头目极力反对，可以前反对招安的却反过来“助纣为虐”，明里暗里支招，最终使计划达成。
当被“改装”的梁山队伍奉命南征方腊时，公孙胜率先遁形，之前晁盖的一些“死党”也先后抱病或借故不前(以林冲为首)。在无人可用并指挥不动的情况下，吴用运筹帷幄，以他智多星的身份排兵步阵，把死心塌地跟随宋江的一些三流角色举到了台前，特别把与宋江同姓的一个人委以了重任，以示他对宋江的崇拜。
没成想，与方腊义军的第一仗，他就打破了梁山好汉自晁盖、公孙胜时代“不死”的神话，三个好汉缺胳膊少腿的一起见了阎王，其中之一就是吴用点将、宋江器重的“云里金刚”宋万。
“新书中暗表”……你瞅吴用这脑袋瓜子，第一仗在用人上就犯了兵家大忌。放着霹雳火秦明不用(秦字与擒谐音)，竟用了一个宋万，而宋万谐音是“送万”的意思。结果，自宋万等三人开了头后，吴用不知“啥目的”死犟到底，竞在最后重用了史进(死尽)。即然这么安排了，几仗打下来，目标终于实现了。
原梁山人马损失逾万，而宋江那套班底子死了个精光，108将只剩三十几人，这三十几人还基本上都是跟随晁盖的开山“老人儿”。
梁山众将损失殆尽，童贯开始大举行动，尽收胜利果实。鲁智深、武松看出了梁山要走下坡路，事先退场，走时没告诉任何人。只留给了吴用一张纸条：你真是吴用啊(无用)，一路走好……。
南征结束后，朝廷便对南征梁山头目论功行赏：
宋江加授武德大夫、楚州安抚使，并兼楚洲地方兵马都总管。
卢俊义(副先锋讨伐使)加授武功大夫、庐州安抚使，兼庐洲地方兵马副总管。
虽说他们俩都是三个官衔 ，但官位却都是七品(侥幸没死成的官更小，孙的角色)。
而先锋军师吴用，由于把梁山的“根儿”拨了个精光，竟被童贯报以朝廷着重封赏，官位升至四品武胜军承宣使，宋江卢俊义和那些当了小官的“兄弟”都有些蒙圈。只有原来就在朝廷当官的呼延灼明白，这个所谓的承宣使其实是个闲职，听着挺大，其实根本不用上任，也没任何权力，是童贯故意这么安排的，目的是让梁山残余内部不知，所以，呼延灼总是当面骂他。吴用也知道不得人心，怕见“熟人”，便常闭门不出，整日神情恍惚。
卢俊义在船上毒发之时，大骂了几声“吴用害我”后落入江中，吴用知道后，偷偷到了江边跪在地上痛哭祭拜(是吴用使奸计，一首发诗硬把卢俊义坑上了梁山)。
宋江领了毒酒后，把吴用找来当着李逵说了一番话：
“你是哪伙的？你要不把众兄弟当了炮灰，朝廷敢欺负我吗，我被你坑苦了”！
李逵喝完毒洒身亡后，没闭上的眼睛死死盯着他，吴用的心彻底崩塌了。
剩下的梁山余部又跟着呼延灼南征北战，最后悉数阵亡，呼延灼也在征伐中战死。
一天，吴用只身一人来到梁山，在晁盖坟前跪拜完后，来到满是荒草的聚义厅，吊死在正门大梁上。
