新疆自古以来就是中华民族神圣不可分割的领土：早在汉代就在此地设有西域都护府，魏晋南北朝时期中原王朝陷入分裂动荡的局面，兴起于阿尔泰山一带的突厥民族逐渐控制了这一地区，直到唐朝平定东、西突厥才又重新将该地区纳入中原王朝的版图，但安史之乱新疆地区再度逐渐与中原王朝分离，直到清乾隆年间这中间近一千年的时间里新疆经历了复杂的历史变迁：
汉唐时期包括今天我国的新疆地区以及邻近的中亚葱岭、巴尔喀什湖一带被统称为西域，汉代在此设有西域都护府进行管辖。汉帝国灭亡后尽管出现了三足鼎立的局面，但曹魏政权一直有效对西域行使主权，甚至到了五胡十六国时代由中原汉人移民建立的前凉政权也对西域进行过管辖。前凉政权灭亡后中原各割据政权之间战乱频繁，西域地区逐渐由兴起于阿尔泰山一带的突厥民族控制。
隋文帝杨坚重新统一中原后国力得到恢复，到了隋炀帝杨广时代西征吐谷浑开拓疆域数千里并在新占领土上设鄯善、且末、西海、河源四郡（其中的鄯善、且末两郡已在新疆境内），不过此时新疆绝大部分地区依然处于西突厥的控制之下。唐太宗李世民征服了位于吐鲁番盆地的由魏晋时期中原汉人移民建立的但臣服于西突厥的高昌国，由于高昌汉化程度极深——和中原的文明、体制相仿，所以李世民并没在高昌设置羁縻州府，而是建立和中原内地一样的郡县。到了唐高宗时代大唐王朝彻底消灭西突厥，由此将直到咸海、里海一带囊括今天整个中国新疆和中亚地区的广袤地域纳入大唐帝国的版图，到了武则天时代正式在这一广袤地域设置了安西都护府和北庭都护府两大羁縻州府进行管辖。
公元751年7月-8月当时全世界最强大的两大帝国——大唐帝国和阿拉伯帝国在怛罗斯（今哈萨克斯坦的塔拉兹）交锋，交锋的结果是大唐帝国放弃葱岭以西的中亚地区，这时大唐帝国最西部的领土大致和今天的中国西部边疆吻合在帕米尔高原一带。其实当时的唐玄奘李隆基并不打算放弃葱岭以西的中亚地区，可就在他准备再次和阿拉伯帝国较量时大唐帝国爆发了安史之乱，在这样的局面下唐帝国不得不紧急抽调安西、北庭两镇的精兵强将入关平叛。这就使一直和大唐有边境纠纷的吐蕃和阿拉伯看到了进一步扩张的希望，于是吐蕃和阿拉伯开始趁唐军主力东调之机开始侵袭大唐西部边疆。
公元765年吐蕃军队占据河西、陇右地区，从而将西域和唐朝本土的联系切断。此时刚平定安史之乱的大唐王朝正纠结于日益严重的藩镇割据问题，不仅无力收复失地，甚至连国都长安也一度被吐蕃占领。然而此时西域并未脱离大唐的统治——尽管吐蕃切断了西域和唐朝本土的联系，但大唐在西域的驻军以一致孤军愣是抵挡了吐蕃的进犯。不过他们实在太过势单力孤，于是他们向长安的大唐朝廷派出信使通报了西域驻军仍在坚守的消息，唐代宗在感动之余考虑到大唐的现实处境决定将这支守卫帝国边陲的功勋部队调回本土。如此一来吐蕃在西域的扩张更加肆无忌惮，到公元807年西域地区全部沦陷于吐蕃之手。
当吐蕃势力在西域肆无忌惮的扩张之时原本臣服大唐的西突厥葛逻禄部趁机占领巴尔喀什湖以南的河中地区。公元841年漠北草原上崛起了新兴的黠戛斯人（吉尔吉斯人的先祖，自称是西汉李陵后裔）击败回鹘汗国，原本居住在今天蒙古草原色楞格河一带的回鹘人开始迁居西域。
公元848年敦煌人张议潮率河西归义军起义，驱逐吐蕃势力，收复瓜州，沙州等地。归义军控制的地区大致相当于今天的甘肃河西走廊、青海河湟谷地以及新疆东部的哈密、吐鲁番等地。不过此时新疆绝大部分地区并不处于归义军管辖之下，而是由回鹘后裔建立的高昌回鹘统治
唐朝灭亡后，中原出现了五代十国的封建割据状态。这时在位于今天新疆和田地区的于阗国诞生了一位名叫尉迟婆跋的国王——他以唐之宗属自居并改名为李圣天，于阗政权因此也被后世称为李氏王朝。仰慕大唐文明的李圣天一方面在于阗大力推行汉文化，一面与东面由河西汉人张议潮建立的归义军政权交好。赵匡胤统一中原后李圣天遣使祝贺。
迁居西域的回鹘人除了有高昌回鹘之外，还有一支迁徙到葱岭以西与当地的葛逻禄人互相融合形成了喀喇汗王朝——喀喇汗王朝极盛时期据有东起库车，东南起罗布泊，西至咸海、花剌子模，南临阿姆河，北至巴尔喀什湖、七河流域的广大区域，版图囊括今天的乌兹别克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、哈萨克斯坦南部以及我国新疆中西部。大体为“唐朝的安西和北庭两都护府所辖的大部地区。喀喇汗王朝曾朝贡于宋，喀喇汗王朝的可汗自称“桃花石汗”或“东方与秦之主”。在喀喇汗王朝人马赫穆德·喀什噶里在《突厥语大词典》中解释为秦是由桃花石（宋国，即宋朝）、契丹（辽朝）和喀喇汗国组成。这也就是说在当时的喀喇汗王朝看来：他们就是中国人，中国是由当时的宋、辽和喀喇汗王朝三者共同组成的。
喀喇汗王朝第三任大汗萨图克·博格拉汗改宗伊斯兰教并征服了信奉佛教的于阗国，由此开启了这一地区伊斯兰化的进程，喀喇汗王朝甚至一度向西灭掉了波斯的萨曼王朝。经过100多年的政治演变，喀喇汗王朝汗桃花石族的两大系已完全形成——即长支阿里系和幼支哈桑系。起初王朝的统治权控制在阿里系手中，但玉素甫卡迪尔汗占领喀什噶尔后，王朝的统治权转到哈桑系手中。1041年伊卜拉欣用武力夺取布哈拉后，阿里系控制了河中地区，而哈桑系只控制王朝东部。伊卜拉欣自称桃花石·博格拉·喀喇汗，完全独立自主，不承认东部喀喇汗为宗主。于是在中亚地区形成了完全平行的两个独立王朝——东部喀喇汗王朝和西部喀喇汗王朝。西喀喇汗国逐渐成为中亚地区新兴的塞尔柱突厥帝国的附庸。
契丹人建立的辽国被女真族建立的金国所灭后辽国宗室后裔耶律大石逃到西域建立西辽帝国。1141年西辽军队在撒马尔罕以北的卡特万草原战胜以塞尔柱帝国为首的西域联军，东、西喀喇汗国、高昌回鹘王国、花剌子模等都成为西辽的属国，至此西辽完成了包括今天新疆和中亚的统一。
成吉思汗统一蒙古后追击乃蛮王子屈出律进入西辽，在成功灭掉西辽后蒙古人称原本臣服于西辽的高昌回鹘部为畏兀儿人。忽必烈仿照中原汉制创建元朝，引起其他蒙古王公的不满，于是蒙古帝国日渐分裂为元朝和四大汗国：元朝控制着新疆东部地区并在此设有哈密卫；而新疆中西部地区则处于察合台汗国的统治之下。
14世纪初察合台汗国以葱岭为界分裂，西察合台汗国控制中亚地区，东汗国统治相当于今天的新疆地区。东察合台汗国大汗图古鲁克帖木儿率领属下改宗伊斯兰教，这也是西域地区彻底伊斯兰化的标志事件。西察合台汗国则被蒙古化的突厥部族首领帖木儿篡夺，建立了称霸中东和中亚的帖木儿汗国，并一度迫使东察合台汗国臣服。
据史料记载：明太祖朱元璋起兵驱逐蒙古人后定陕西、甘肃诸镇，嘉峪关以西置不问——然而这话有夸大的成分：当时新疆绝大部分地区的确不在明王朝的控制下，但在新疆东部的哈密地区明朝是设置有卫所的，不过后来被吐鲁番部夺走。事实上明成祖朱棣在派郑和下西洋的同时，也在积极经略西域地区：先后在嘉峪关以西设置哈密、安定、阿端、赤斤蒙古、曲先、罕东和沙州等关西七卫。不过随着国力日衰，明朝无力应对吐鲁番满速儿汗的军事实力，被迫将哈密诸卫内迁。
16世纪初察合台汗国后裔赛依德从中亚挥军东进，重新统一南疆，建立叶尔羌汗国。北疆地区则被瓦剌（卫拉特）各部蒙古人占据。1670年噶尔丹成为卫拉特蒙古准噶尔部的首领。成为准噶尔部统治者后葛尔丹便积极向外扩张：自从元朝被明朝驱逐回草原后草原上相对落后的游牧经济无法支撑一个统一的帝国，于是北元王朝迅速分崩离析，草原重新回到成吉思汗之前的部族割据状态。到明末清初蒙古各部大体分为三部分：漠南蒙古（今内蒙古自治区）、漠北喀尔喀蒙古（今蒙古国）、漠西卫拉特蒙古（今新疆天山以北）。葛尔丹的准噶尔部属于漠西卫拉特蒙古，漠西卫拉特蒙古主要由准噶尔、和硕特、杜尔伯特、土尔扈特四大部落和一些小部落共同组成，其中和硕特部长期作为卫拉特联盟的盟主存在。葛尔丹击败和硕特部首领兼卫拉特盟主的鄂齐尔图汗，遂成为卫拉特霸主，把卫拉特联盟变为事实上的准噶尔汗国。两年后获得达赖喇嘛的赠号“博硕克图汗”（蒙古诸部信黄教以获得达赖赠号为荣）。他征服哈萨克、灭叶尔羌汗国，称雄西域。1688年进攻喀尔喀蒙古土谢图汗部，继而进军内蒙古乌兰布通，威逼北京。
清代历经康熙、雍正、乾隆三代才最终平定准噶尔部。准噶尔部在消灭南疆的叶尔羌汗国后曾将南疆的伊斯兰宗教领袖大、小和卓扣押，清军平定准噶尔后将其释放并派波罗尼都招抚天山南路各城。不久阿睦尔撒纳率准噶尔残部叛乱，大小和卓则乘机控制了喀什噶尔、叶尔羌（今新疆莎车）等地。乾隆二十二年（1757年）大和卓霍集占杀死清军副都统阿敏道，举兵自立。次年（1758年）乾隆皇帝发兵征讨大小和卓，在库车、叶尔羌、和阗等地与大小和卓交战。乾隆二十四年（1759年）大小和卓兵败西逃，经葱岭进入巴达克山（在今阿富汗东北部），被巴达克山首领素勒坦沙擒杀，叛乱遂平。至此天山南北的西域地区再次被中原正统王朝纳入版图，乾隆因此地为清朝新得疆土故命名为新疆。
