纵观中国“二十五史”及各地地方志等史籍所记载的传染病疫情记录，总体趋势是年代越往后，被记载的疫情就越多。这并不能说明疫情的频率在中国历史上呈现越来越高的趋势，而更可能是因为越往后的年代，史料记载就越详细，疫情被遗漏的几率就越小。但是有两个时代，疫情次数与之前的时代相比呈现大幅度的增长，甚至高于其后的时代，说明这两个时代确实是历史上传染病的高峰期。
第一个时代是东汉末期到三国初。实际上从东汉中期开始，传染病疫情已经出现了发生频率越来越高、强度越来越大的趋势，并在东汉末年达到了疫情流行的最高峰。东汉最后三十年，有记载的全国性大瘟疫发生了12次，小规模的地方性疫情则不计其数。204-219年是最可怕的年代，在瘟疫的蹂躏之下，很多地方的人口死亡率达到50%甚至更高，强度甚至可能高于欧洲14世纪中期的黑死病。医圣张仲景在《伤寒卒病论》中描述“余宗族素多，向逾二百，自建安以来，犹未十年，其亡者三分之二，伤寒十居其七”。东汉末年到三国初年，是中国有文字记载的三千多年历史上人口减少最剧烈的年代，人口从6000多万骤减到1500万以下，而瘟疫可能是这个苦难年代的头号杀手，在减少人口方面的作用可能超过了战争和饥荒。
那么，东汉末期的大瘟疫究竟是什么传染病造成的呢？目前有鼠疫、流行性出血热、伤寒、流感等多种说法，也有人认为是一种已经消失的古代传染病。从多数病死者的症状来看，这是一种由哺乳动物作为病毒宿主传播，以突发高热和剧烈呼吸道症状为主要特征，并出现血斑瘀块的传染病。结合症状及其高致死率的特点，推断为鼠疫的可能性最大。当然，个人认为应该是多种传染病混合流行，以鼠疫为主要致死病种。
第二个恐怖的大瘟疫时代，前面也已经描述过，就是明末清初。这一次的主要流行病种比较明确，是鼠疫和天花这两种古代最可怕的杀手接踵而至，轮流肆虐于神州大地。从万历年间开始，传染病疫情出现了发生频率逐渐增加，烈度逐渐提高的趋势，在崇祯年间达到了最高峰。
明末清初一系列令人目不暇接的大事件，背后都有瘟疫忙碌的身影。除了鼠疫直接导致了北京城的意外沦陷和李自成军队的迅速“腐化”之外，天花也杀死了顺治皇帝、多铎等政坛大佬，而康熙皇帝被选为接班人的主要原因，就是他已经出过天花，不用担心被感染了。从现有记载来看，两大杀手似乎有所“分工”。鼠疫在底层民众和士兵中的冲击更广，而天花则对上层政治人物的打击更大。明末大鼠疫的发生，说起来也是一个彻头彻尾的悲剧，饥荒中的民众，为了避免饿死，挖开了老鼠洞，吃掉了老鼠及其储藏的食品，而老鼠则留下了鼠疫杆菌，作为报复人类社会的工具。
那么，东汉末三国初、明末清初这两个时代，为何会成为中国历史上最恐怖的大瘟疫时代？这两个时代与历史上其它时代相比，有何独特之处？这两个时代之间又有何共同点？首先会被提到的是，这两个时代都是著名的乱世，大灾之后必有大疫，战争、灾荒之后必定会发生疫情，这在中国古代基本已成为规律。问题在于，中国历史上的乱世也有很多，为何就这两个时代的疫情特别强烈，达到了古代传染病发病强度的顶峰？
如果我们从大尺度来观察中华文明的发展历程，我们会发现，东汉末三国初、明末清初这两个时代，恰恰有一个共同点，都是中华文明对外交流的范围发生质的变化之后，所面临的第一个乱世。自从汉武帝时期凿空西域，汉宣帝首次在西域设立管理机构之后，中亚就已被纳入中华文明的辐射范围。不过当时西亚和地中海区域尚处于混战状态，丝绸之路并未真正形成。东汉中期，汉帝国的势力再次深入中亚，此时罗马帝国和安息帝国已分别在地中海区域和西亚建立了稳定的秩序，丝绸之路真正贯通了。对于中国来说，这意味着从孤立于东亚大陆一隅，转变为亚欧大陆核心区经贸文化交流链条中的重要成员，是中华文明对外交流范围的第一次质的变化。此后在蒙古帝国时期，由于帝国的扩张使欧亚大陆各地发生了更加紧密的交流，但影响所及的范围并未明显超出此前的状况，不能算是一次质的飞跃。
第二次质的飞跃发生在明朝的后期。16世纪的地理大发现，开始将全球连结起来，西班牙人、葡萄牙人相继建立了地跨各大洲的帝国。这个时期的中国看似内敛保守，实际上也在不自觉地卷入全球化进程之中。东南沿海的贸易规模不断扩张，“倭寇”这种海上武装走私集团大量涌现。澳门成为西方人在中国的第一个立足点，西方传教士也已经大批进入中国。
世界各地交流强度和范围的扩大，既包括人员交流、商品交流的扩大，也包括物种交流、微生物交流的扩大。各地区难以避免会传入一些新传染病，或者旧传染病的新亚种（明末的瘟疫，1918年的流感大流行，看似没有新的传染病病种发生，但很可能出现了新的亚种）。而对于这些新传染病或新亚种，该地区的人口尚未有机会产生出免疫力，便导致了传染病疫情的流行高峰。东汉末三国初、明末清初的传染病流行高峰，用这种理论来解释最为靠谱。当然在世界范围内更典型的例子，则是欧亚大陆各种传染病对于美洲原住民的大屠杀了。
在人类历史上，两种情况下最有可能引入新的传染病病种或亚种。一是与原本没有交流（包括直接和间接交流）的地区和人群发生了密切的交流；二是与原本没有接触的动物发生了密切的接触（主要是指驯养各种哺乳动物）。
