蜀汉灭亡的主因依次为：政治局势恶化、军事实力衰弱。
政治局势恶化
蜀汉政权在诸葛亮执政时期保持着高度集权，在今天我们认为集权不是一个好词汇，但是在当时集权有益于政权的稳定性，对国家发展有着积极作用。
诸葛亮病逝后，刘禅委任蒋琬、费祎接管军政大事，董允主管禁中事务，三人遵循诸葛亮遗法治国，亦没有出什么乱子。至于十余年，公元246年，蒋琬、董允一并去逝，只留下费祎独掌大局，蜀汉内政就是从这时开始恶化。
费祎为此开始提拔姜维、陈祗为副手，按说二人是有才能的，问题在于蜀汉内部意志逐渐分裂。在战略上费祎并不主张大规模北伐，以发展经济为主。姜维则主张全力北伐，谋求取得大战果。
董允执掌禁中时期，宦官不得参政。陈祗接任后允许宦官黄皓参政，并与黄皓狼狈为奸掌控朝野，以此巩固权力。诸葛亮执政集权，但是执法公平，军民无怨。而陈祗、黄皓开始滥用权力，以权谋私，使蜀汉政权逐渐偏离军民，令人失望。
庞统有个儿子庞宏，为人刚正直率，因看不惯陈祗滥用职权，被外放为涪陵太守，一日行舟至鹿角沱乌江，覆舟溺水而死，葬於江边。陈寿的师兄罗宪为人方亮严整，人称子贡再世。因不肯奉承黄皓，被外放为巴东太守。
原本蜀汉就缺人才，诸葛亮在世的话一旦发现有才的人物，恨不得加以提拔，就连魏延、杨仪都得到重用。陈祗、黄皓全凭私怨任意排挤不满之人。
至蜀汉灭亡前三年，吴臣薛珝入蜀返回，向吴主孙休汇报说蜀汉的朝廷已经听不到真话，经过田野间看到百姓都面有菜色。按照孟子的说法，民有饥色是率兽而食人的行为，后人都把这种现象当作亡国之象，始作俑者的典故就源自那段话。
有人偏执认为这是薛珝以吴臣的角度去批判蜀汉，他的说法并不可信，可是薛珝的说法在史书上的佐证比比皆是。陈寿直接把原因写出：“祗死后，皓从黄门令为中常侍、奉车都尉，操弄威柄，终至覆国。”
诸葛亮的孙子诸葛尚则说：“父子荷国重恩，不早斩黄皓，以致倾败，用生何为！”诸葛瞻、诸葛尚父子对不能除掉黄皓也是心有悔恨。
当然，陈寿作为蜀臣，他不好直接批评刘禅，只有专骂黄皓。问题在于黄皓区区一个內侍官员，居然能克制比自己官位还高的姜维、诸葛瞻、董厥，没有刘禅的意思怎么办得到？刘禅以中常侍黄皓乱政的行为无非是走了汉桓帝、汉灵帝的老路。
蜀汉灭亡之痛，最大的责任就是刘禅本人。他前半生用诸葛亮辅政是正确的，后半生自乱其政也是咎由自取。
军事实力衰弱
随着内政纷乱，就意味着缺乏经济去支持国家军事行动，随着姜维多次北伐，国政的支出逐渐难以维持。特别是256年，姜维于段谷战败，损兵折将，这一次激起蜀中百姓怨骂，焦周著《仇国论》反对北伐。而后姜维的老战友张翼也反对北伐，再到诸葛瞻上台后，廖化提醒姜维适可而止，认为用兵如果不收敛，必将自食恶果。
战争从来都是政治的延续，彼此间互相影响。政治局势恶化影响前线战事，战役的败落影响内部政治矛盾。在诸葛亮执政期间，对政治和军事的把控有度，没什么人会极力提出反战。可是在蜀汉后期，政治主张已经开始分裂，由此导致人心不齐。
即便是跟姜维一同北伐的张翼、廖化都已经处于反战的态度，只是他们的反对权不足。与此同时，诸葛瞻、董厥就开始密谋罢免姜维兵权，扶持阎宇接任姜维，只是蜀汉还没来得及操作就已经灭亡。
可以想象，假设曹魏当时没有伐蜀，蜀汉内部以诸葛瞻、董厥等人为首的集团会对姜维进行夺权行动。当年孙吴丞相诸葛恪一场新城大败后，就引发政变，致使诸葛恪一族灭亡。姜维究竟是和平交出兵权，还是一场血杀就不得而知了。
姜维曾向刘禅提议杀掉黄皓，刘禅没有听从，姜维的应对方法是带着蜀汉几万主力部队远赶沓中屯田避难。如果不是这样，姜维留在成都的危险很大，他都不能直接起兵逼宫。
但这一来又暴露了蜀汉国防漏洞，早前姜维改变了刘备拒敌于国门外的军事布防，把汉中周边兵力收缩到汉、乐二城。在理论上蜀汉的兵力也能支持姜维新的国防策略，问题是姜维为了政治避难，把蜀汉数万部队带往陇西沓中一带，导致魏国伐时汉中兵力空虚，根本挡不住十万大军涌入汉中，兵锋直抵阳平关。
因为政治和军事的乱象，使得国防系统没有起到作用。就好比装了一道防盗门，但是贼来的时候，门是开着的，防盗门质量怎么样还有意义吗？
诸葛瞻在死前曾说：“吾内不除黄皓，外不制姜维，进不守江油。吾有三罪，何面而反？”
可以说蜀汉的灭亡，除了刘禅本人责任最大外，其次是黄皓乱政，再次是姜维无度北伐，最后是诸葛瞻不守不住江油。这些人的责任是由大到小牵动起来，并不都是单纯的个人责任，是整个国家内部一系列连锁效应。诸葛瞻的责任最小，是因为他主要只承担才能不足的责任，内除黄皓，外制姜维，这本该是刘禅的责任。
